Melanoma Malignan: Terapi Dadah

Sasaran terapi

  • Peningkatan prognosis
  • Bertenang

Cadangan terapi [garis panduan S3]

  • Barisan pertama terapi: eksisi dalam toto (pembedahan membuang tumor secara keseluruhan, iaitu menjaga jarak yang selamat).
  • Terapi untuk metastasis lokoregional (tahap III) [garis panduan S3].
    • Satelit dan dalam perjalanan metastasis (metastasis tumor serantau terbentuk pada jarak lebih dari 2 cm dari tumor primer dan terletak di saluran limfa yang mengalir): jika kemungkinan reseksi R0 (tidak ada tumor sisa) wujud → rawatan pembedahan metastasis satelit dan dalam perjalanan.
    • Limfa nod metastasis: Pencerobohan kelenjar getah bening sentinel dengan diameter metastasis maksimum 0.1 mm boleh, dari 1.0 mm harus ditawarkan limfa pemecahan nod Nota:melanoma-kelangsungan hidup tetap tidak terjejas (si. "Pembedahan terapi").
  • Tahap II (IIA, IIB, IIC): adjuvant terapi sistemik.
    • IIA: boleh ditawarkan rendah-dos terapi dengan interferon alfa.
    • IIA / C: harus ditawarkan terapi dengan interferon alfa.
  • Tahap III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): ubat-ubatan yang sebelum ini berjaya digunakan pada tahap IV kini telah mendapat persetujuan untuk situasi adjuvan pada tahap III (sebagai terapi sistem tambahan atau sokongan):
    • Pesakit pada AJCC 2017 tumor tahap III AD harus ditawarkan terapi tambahan dengan antibodi anti-PD1.
    • Pesakit pada AJCC 2017 tumor tahap III AD dengan mutasi BRAF V600E atau V600K harus ditawarkan terapi tambahan dengan perencat BRAF dan MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • Pembrolizumab
  • Tahap IV (jauh metastasis sekarang): pembedahan, radioterapi (radiatio), pelengkap nivolumab, kemoterapi, gabungan kemo-imunoterapi dan "Terapi Sasaran".
    • Pesakit dengan tumor AJCC 2017 tahap IV (NED) harus ditawarkan terapi tambahan dengan antibodi anti-PD1.
    • Untuk mutasi BRAF V600, terapi dengan perencat BRAF dalam kombinasi dengan perencat MEK atau terapi perencat pemeriksaan (monoterapi PD-1 atau PD1 + CTLA-4 terapi antibodi) harus disediakan. Pada masa ini, tidak ada data yang tersedia mengenai terapi urutan terbaik perencat BRAF / MEK dan perencat pusat pemeriksaan.
    • Dalam mutasi c-KIT sensitif perencat c-KIT, penghambat c-KIT kinase4 adalah pilihan untuk terapi yang disasarkan setelah imunoterapi yang tidak berjaya dengan perencat pusat pemeriksaan.
    • In melanoma pesakit dengan metastasis yang tidak dapat disembuhkan (tumor anak perempuan yang tidak dapat dikeluarkan melalui pembedahan), pilihan imunoterapi dengan perencat pusat pemeriksaan harus dinilai. Dalam konteks ini, PD-1 antibodi atau gabungan mereka dengan ipilimumab lebih unggul daripada monoterapi dengan ipilimumab dari segi kelangsungan hidup bebas perkembangan (kelangsungan hidup tanpa perkembangan penyakit). Di samping itu, PD-1 antibodi dalam monoterapi lebih tinggi daripada ipilimumab dalam keseluruhan kelangsungan hidup.
      • Pengampunan lengkap berlaku dalam kira-kira tiga daripada empat melanoma pesakit dengan terapi perencat PD-1, yang bermaksud bahawa mereka tidak akan berulang setelah 3 tahun, iaitu, pesakit telah mengalahkan kanser dengan kebarangkalian yang tinggi. Ketika kambuh (kambuh penyakit) berlaku, kadar pengampunan lengkap sekitar 4 kali lebih rendah daripada percubaan pertama terapi.
    • Sekiranya rejimen terapi yang unggul (perencat BRAF / MEK atau PD-1 antibodi) bukan pilihan, monokemoterapi dengan dacarbazine boleh ditawarkan sebagai terapi sistem yang ditetapkan untuk pesakit melanoma dengan metastasis yang tidak dapat disembuhkan.
  • Tidak beroperasi: terapi sistem dengan (lihat di bawah):
    • Nivolumab
    • Pembrolizumab
    • Ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Encorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + cobimetinib
    • (T-VEC) *

* Suntikan intratumoral (ke dalam tumor ") boleh menyebabkan kesan sistemik sekunder. Ejen sitostatik diberikan dalam melanoma malignan untuk petunjuk berikut:

  • Tumor berulang yang tidak dapat dikendalikan (kambuh tumor).
  • Metastasis serantau yang tidak dapat dikendalikan (tumor anak perempuan).
  • Metastasis jarak jauh

Rejimen berikut digunakan dalam melanoma malignan maju:

  • Rejimen BHD dengan BCNU, hydroxyurea dan DTIC.
  • Regimen BOLD dengan bleomycin, vincristine, CCNU, DTIC
  • Rejimen DVP dengan DTIC, vindesine dan cisplatin.
  • Rejimen CarboTax dengan karboplatin dan paclitaxel.
  • Regimen GemTreo dengan gemcitabine dan treosulfan

Selanjutnya, yang berikut digunakan: Dacarbazine, temozolomide (TMZ), fotemustin.

Pesakit dengan tahap lanjut melanoma malignan (tahap IV) mendapat manfaat yang sama dari rawatan lini pertama dengan terapi sasaran (lihat di bawah) atau imunoterapi dibandingkan dengan kemoterapi (lihat di atas). Terdapat kelangsungan hidup keseluruhan yang jauh lebih baik dengan BRAF / MEK atau perencat pusat pemeriksaan (kelangsungan hidup 31% lebih tinggi.). Tidak ada maklumat terperinci mengenai bahan aktif dan dos yang diberikan di sini, kerana rejimen terapi terus dimodifikasi. Pendekatan terapi lain ("terapi yang disasarkan").

  • Inhibitor BRaf, antibodi CTLA-4:
    • Vemurafenib (perencat selektif onkogen B-Raf, serin / threonine kinase) - ubat tersebut mengganggu laluan isyarat melanoma. Separuh daripada semua melanoma mempunyai mutasi di BRAF gen. Ini menghidupkan jalur isyarat yang menyebabkan sel membelah tidak dicentang. "Vemurafenib mensasarkan mutasi ini dan mematikan jalur isyarat [bahan aktif yang diluluskan di EU sejak Februari 2012]. Dabrafenib adalah ejen lain yang tersedia Amaran mengenai vemurafenib:
      • Boleh mempromosikan permulaan leukemia limfosit kronik (CLL).
      • Kes-kes kecederaan radiasi yang teruk pada pesakit yang menerima radioterapi sebelum, semasa, atau segera setelah rawatan dengan vemurafenib
    • Dabrafenib (BRAF kinase inhibitor; pada pesakit di mana terdapat perubahan genetik tertentu (mutasi B-RAF) dalam sel melanoma) - Petunjuk: melanoma yang tidak dapat dilindungi atau metastatik.
    • Ipilimumab (menyekat protein CTLA-4 (sitotoksik T-limfosit antigen-4), yang menurunkan aktiviti sel-T) - Petunjuk: melanoma maju (tidak dapat dilindungi atau metastatik).
    • Perencat laluan MAPK trametinib digunakan dalam melanoma maju atau metastatik dengan mutasi BRAF V600 sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan dabrafenib.
    • Cobimetinib (perencat kinase dari kumpulan perencat MEK) telah diluluskan sejak November 2015 bersamaan dengan vemurafenib untuk rawatan lanjut melanoma malignan, pada orang dewasa dengan metanasis atau melanoma yang tidak dapat dikendalikan dengan mutasi BRAF V600. Surat tangan: Bukti kejadian pendarahan utama (termasuk intrakranial dan pendarahan gastrousus) dan meningkat creatine tahap fosfokinase (CPK) dan rhabdomyolysis dengan rawatan dengan cobimetinib.
  • Perencat pusat pemeriksaan imun PD-1 (terapi anti-PD-1):
    • Nivolumab - Petunjuk:
      • Pesakit dewasa dengan melanoma maju (tidak dapat dikesan atau metastatik) tanpa mengira status mutasi BRAF. Pesakit yang tidak dirawat dengan tumor jenis liar BRAF V600 mempunyai manfaat tambahan yang besar apabila dirawat dengan nivolumab.
      • Rawatan melanoma tambahan dengan limfa penglibatan nod atau metastasis setelah reseksi lengkap pada orang dewasa.
    • Kesan sampingan: Keletihan (24.8%), pruritus (17%), cirit-birit (13%), eksantema (13%), loya (
    • Pembrolizumab - pesakit yang berusia lebih dari 60 tahun bertindak balas lebih baik daripada yang lebih muda - petunjuk:
      • Untuk terapi lanjutan, tidak dapat dikesan atau sudah metastatik melanoma malignan.
      • Untuk monoterapi untuk rawatan adjuvan melanoma pada tahap tumor III dengan penglibatan kelenjar getah bening setelah reseksi lengkap pada orang dewasa.
      • Sebagai penanda klinikal kejayaan terapi setakat ini hanya terdapat penyakit vitiligo / bintik putih (mungkin dalam kombinasi dengan leukotrichia / pemutihan rambut di wajah, kepala dan badan).
  • Kombinasi PD-1 ("protein kematian sel 1 diprogram") terapi antibodi dengan perencat CTLA4 ("protein sitotoksik T-limfosit terkait 4") ipilimumab telah terbukti unggul dari segi kelangsungan hidup tanpa kemajuan.
  • Lihat juga di bawah "Terapi Lanjut.

Kesan sampingan penghambatan BRAF: arthralgias (sakit sendi), alopecia (keguguran rambutexanthema (ruam), keletihan (keletihan), kepekaan fotosensitif, loya dan gatal-gatal; papilloma dan karsinoma sel skuamosa.

Petunjuk lain

  • Pentadbiran interferon α-25b (IFN) selama 2 bulan lebih baik daripada pemberian hanya 13 bulan pada dos yang lebih tinggi pada pesakit dengan melanoma kulit (terutamanya melanoma ulserasi)
  • Pesakit melanoma (tahap 4) dengan otak metastasis: Pesakit yang menerima imunoterapi sekatan pusat pemeriksaan rata-rata bertahan lebih dari dua kali lebih lama daripada mereka yang tidak menerima imunoterapi (12.4 berbanding 5.2 bulan); yang lebih baik adalah kadar kelangsungan hidup 5 tahun mereka, 28.1% berbanding 11.1% pada mereka yang tidak mempunyai imunoterapi.
  • Rawatan gabungan dengan perencat pusat pemeriksaan nivolumab dan ipilimumab juga berkesan melawan otak metastasis pada pesakit dengan melanoma malignan. Nivolumab mengikat reseptor PD-1, dan ipilimumab mengikat protein CTLA-4; oleh itu, kedua-duanya menghalang sel tumor daripada melepaskan serangan sel T. Terapi pada mulanya diberikan sehingga 4 kitaran dengan kombinasi nivolumab dan ipilimumab, dan kemudian terapi diteruskan dengan nivolumab sehingga perkembangan tumor berulang. Hasil: Selepas 6 bulan, 64% dan setelah 9 bulan, 60% pesakit tidak berulang. Tahap kelangsungan hidup masing-masing 92 dan 83%, dan penulis menganggarkan bahawa survival 1 tahun boleh setinggi 82%. Pada masa penerbitan, masa susulan rata-rata adalah 14 bulan.
  • Institut Kualiti dan Kecekapan di Pemeriksaan Penjagaan (IQWiG): dabrafenib dan trametinib dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih lama dan pengulangan yang lebih sedikit atau lebih lama.Dabrafenib plus trametinib diluluskan untuk rawatan adjuvan pada orang dewasa dengan melanoma tahap III dengan mutasi BRAF V600 setelah reseksi lengkap, pembedahan membuang tisu yang berpenyakit.
  • KEYNOTE-001: Data 5 tahun mengesahkan aktiviti antitumor jangka panjang dan toleransi pembrolizumab dalam melanoma maju. Pada keseluruhan populasi, 16% telah mencapai tindak balas yang lengkap dan 24% mendapat sambutan separa; pesakit yang belum mendapat rawatan mencapai tindak balas yang lengkap dalam 25% kes dan tindak balas separa pada 27%. Pada 89 dan 92% pesakit dengan tindak balas lengkap, masing-masing, ia masih berterusan pada masa penilaian.