P-glikoprotein
P-glikoprotein (P-gp, MDR1) adalah pengangkut efflux aktif utama dengan berat molekul 170 kDa, milik keluarga super ABC dan terdiri daripada 1280 asid amino. P-gp adalah produk dari -gene (dahulunya:). P adalah untuk, ABC adalah untuk.
Kejadian
P-glikoprotein terdapat pada pelbagai tisu badan manusia. Ia dilokalisasi pada membran apikal sel:
- Usus kecil dan besar (enterosit): mengangkut kembali ke lumen usus.
- Hati (membran kanalis): pengangkutan ke hempedu.
- Darah-otak halangan, plasenta, penghalang testis darah: fungsi penghalang.
- Buah pinggang (tubulus proksimal): penghapusan ke dalam air kencing.
fungsi
Substrat memasuki protein dari bahagian dalam lapisan dua lipid melalui bukaan. P-gp mengangkut substratnya secara tidak langsung dan melawan kepekatan kecerunan daripada membran sel dengan penggunaan ATP. P-gp menyediakan penghalang pengangkutan untuk banyak bahan, terutamanya xenobiotik (bahan asing bagi badan) dan agen farmasi. Ia berperanan dalam detoksifikasi, melindungi tubuh dan organ sensitif daripada bahan yang tidak diingini dengan menghalangnya daripada diserap atau dikeluarkan secara aktif bile atau air kencing.
Dalam terapi barah
P-glikoprotein pada mulanya ditemui di sel CHO yang tahan banyak ubat pada tahun 1976 (Juliano, Ling, 1976). P-gp adalah faktor yang terlibat dalam pengembangan yang disebut (MDR), yang merupakan pengembangan ketahanan silang tumor kepada sitostatik yang berbeza secara mekanis dan struktur dadah. Akibatnya, antikanker dadah jangan sampai ke tempat tindakan mereka di dalam sel dan tetap tidak berkesan.
Substrat P-gp
P-glikoprotein mempunyai kekhususan substrat yang sangat luas. Ia mengangkut ratusan bahan hidrofobik dengan berat molekul antara 330 hingga 4000 Da. Ini termasuk, sebagai contoh (pemilihan):
| Antidiarrhoica: | Loperamide |
| Antihelminthik: | Ivermectin |
| Antihistamin: | Bilastin |
| Antithrombotik: | Dabigatran |
| Penyekat beta: | Talinolol, celiprolol |
| Penyekat saluran kalsium: | Diltiazem, verapamil |
| Glukokortikoid: | Dexamethasone |
| Glikosida jantung: | Digoxin |
| Inhibitor protease HIV: | Indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Imunosupresan: | Cyclosporin, Tacrolimus. |
| Neuroleptik: | acepromazine |
| Prokinetik: | Domperidone |
| Setrone: | Ondansetron |
| Statin: | Atorvastatin |
| Ubat sitostatik: | Colchicine, doxorubicin, etoposide, methotrexate, paclitaxel (Taxol), vinblastine, vincristine |
Digoxin adalah contoh yang dikaji dengan baik dan relevan kerana jarak terapi yang sempit. Banyak substrat P-gp juga dimetabolisme secara serentak oleh enzim CYP3A4. Oleh itu, dadah juga mengalami halangan metabolik.
Interaksi dadah
Terdapat banyak bukti bahawa P-gp memberikan pengaruh penting terhadap farmakokinetik substratnya. Oleh itu, ubat-ubat interaksi adalah mungkin, terutamanya melalui penghambatan atau induksi P-gp. Inhibitor P-gp: Ejen yang menghalang P-glikoprotein boleh meningkat penyerapan, bioavailabiliti, dan pengedaran-contohnya, ke pusat sistem saraf. Pada masa yang sama, penghapusan dikurangkan. Selanjutnya, perencat dapat membalikkan rintangan kanser sel hingga ubat sitostatik. Contoh: Quinidine, verapamil, klaritromisin, eritromisin, itraconazole, mefloquine P-gp inducers: sebaliknya, apabila P-gp inducer diberikan bersamaan, fungsi penghalang P-gp meningkat dan penghapusan dinaikkan pangkat. Contoh: Rifampisin, Wort St. John.
