Leukemia Limfositik Kronik: Terapi Dadah

Sasaran terapi

Pemanjangan hidup

Cadangan terapi

  • Kemoterapi (lihat di bawah) adalah paliatif (terapi paliatif), oleh itu selewat-lewatnya (strategi "tonton dan tunggu") dan selembut mungkin (tempoh rawatan: selama bertahun-tahun): jumlah limfosit yang tinggi bukan merupakan petunjuk untuk terapi! Permulaan terapi: tanda-tanda pemindahan sumsum tulang yang ketara atau gejala yang berkaitan dengan penyakit seperti B-simtomatologi (lihat "Gejala - Keluhan" di bawah) atau keletihan (keletihan atau keletihan):
    • Meningkatkan kekurangan sumsum tulang dengan cepat
    • Anemia hemolitik autoimun-refraktori kortikoid (anemia) atau trombositopenia autoimun (pengurangan platelet (pembekuan darah) kerana autoantibodi)
    • Limfositosis progresif (peningkatan> 50% dalam masa 2 bulan, masa penggandaan limfosit lebih pendek daripada 6 bulan dari jumlah limfosit> 30 G / l)
    • Limfa pembesaran nod> 10 cm atau perkembangan pesat (perkembangan penyakit).
    • Splenomegali simptomatik atau progresif (splenomegali;> 6 cm memanjang di bawah lengkungan kostum).

    Notis:

    • Sekiranya sederhana tetapi stabil trombositopenia or anemia ada, mungkin menunggu untuk memulakan terapi malah pada peringkat Binet C.
    • Dalam CLL yang membara (aktiviti rendah, bilangan limfosit <30,000 / μl, masa penggandaan limfosit> 12 bulan), jangka hayat kira-kira normal, iaitu, terapi tidak ditunjukkan.
  • Barisan pertama terapi: kecuali ada kontraindikasi untuk terapi antibodi, kemoimmunoterapi (gabungan kemoterapi dengan anti-CD20 antibodilebih disukai daripada kemoterapi sahaja.
    • Pesakit tanpa penghapusan 17p / mutasi TP53 harus menerima kemoterapi berdasarkan pemberian antibodi CD20:
      • Pesakit yang sihat secara fizikal dengan beberapa penyakit bersamaan sehingga ≤ 65 tahun → kemoterapi lebih intensif yang terdiri daripada fludarabin, siklofosfamid, dan rituximab (FCR).
      • Pesakit yang sihat dari fizikal> 65 tahun → gabungan antara bendamustine and rituximab (BR).
    • Pesakit berisiko tinggi dengan penghapusan 17p / TP53 mutasi: rawatan dalam pengaturan percubaan klinikal; jika tidak mungkin → perencat Bruton tyrosine kinase (BTK) barisan pertama ibrutinib Ibrutinib mencapai hasil yang lebih baik daripada standard penjagaan bendamustine dan rituximab dalam percubaan fasa 3: Tahap kelangsungan hidup keseluruhan antara terapi tidak berbeza; Kadar survival 2 tahun adalah kumpulan bendamustine plus rituximab, 95% pada kumpulan ibrutinib, dan 90% pada kumpulan ibrutinib plus rituximab
  • Terapi barisan kedua
    • Pesakit berisiko tinggi dengan penghapusan 17p: terapi dengan terapi kombinasi berasaskan ibrutinib atau idelalisib (masing-masing dengan rituximab atau ofatumumab) atau dengan venetoclax (berlaku tanpa mengira sama ada penghapusan 17p dan / atau mutasi TP53 dikesan selepas awal atau selepas penyakit berulang)
    • Kambuh penyakit awal tanpa penghapusan 17p: kambuh penyakit awal atau penyakit refraktori tanpa penghapusan 17p / mutasi TP53 → terapi dengan ibrutinib atau terapi dengan terapi kombinasi berasaskan idelalisib (masing-masing dengan rituximab atau ofatumumab)
    • Kambuh lewat (> 2 tahun selepas berakhirnya kemoimunoterapi) tanpa penghapusan 17 p: sama ada ulangi terapi primer atau pertimbangan terapi dengan agen baru, seperti perencat kinase
  • Petunjuk untuk kemoterapi termasuk adanya kriteria berikut sebagai tambahan kepada tahap Binet C:
    • Kejadian atau kemerosotan anemia (anemia) / trombositopenia (kekurangan platelet).
    • Besar (> 6 cm di bawah margin kosal), splenomegali progresif, atau simptomatik (pembesaran limpa)
    • Besar (berdiameter> 10 cm), limfadenopati progresif atau simptomatik (pembengkakan limfa nod).
    • Leukositosis progresif (masa penggandaan limfosit <6 bulan atau peningkatan 50% dalam 2 bulan bermula dari 30,000 limfosit / μl)
    • Cytopenia autoimun tahan terhadap terapi standard.
    • Gejala B (penurunan berat badan yang tidak diingini > 10% dalam 6 bulan, demam sebab yang tidak diketahui lebih dari 2 minggu, berpeluh malam lebih lama dari 1 bulan, bentuk kegemukan / penderitaan teruk keletihan).
  • Sekiranya perlu, gunakan monoklonal antibodi (contohnya.B. Alemtuzumab) dalam jenis sel B CLL (B-CLL), pada pesakit untuk siapa kemoterapi bukan pilihan atau yang tidak memberi tindak balas yang mencukupi terhadap kemoterapi.
  • Terapi kambuh / perkembangan (perkembangan penyakit).
    • Pemilihan terapi berdasarkan pada masa dan kehadiran mutasi del17p / TP53 pada masa kambuh
      • Sekiranya tidak ada del17p / TP53 pada masa itu: Ulangi terapi primer yang mungkin berlaku sekiranya berlaku lebih dari dua tahun setelah kemoterapi berakhir atau lebih dari satu tahun selepas berakhirnya kemoterapi.
    • Di bawah perencat kinase (seperti ibrutinib or idelalisib) dalam keadaan kambuh: terapi dengan perencat BCL-2 venetoklaks.
  • Sekiranya perlu, pada pesakit muda dengan umum yang baik keadaan: tinggi-dos terapi diikuti oleh allogeneic pemindahan sel stem.
  • Wg. pertahanan imun yang lemah selalunya diperlukan antibiosis (terapi antibiotik), jika perlu juga bekalan imunoglobulin.
  • Lihat juga di bawah "Terapi lanjut" (pemindahan sel stem).

Bahan aktif (petunjuk utama)

Ejen sitostatik

Kemoterapi untuk CLL boleh diberikan dengan agen berikut:

  • Jeneral yang baik keadaan (AZ): siklofosfamid, fludarabin, dan rituximab Pada pesakit muda tanpa komorbiditi yang relevan, gabungan perkara di atas sitostatik memanjangkan kelangsungan hidup.
  • AZ yang lemah (am keadaan): klorambucil or bendamustine (nota: amaran mengenai peningkatan kematian) Terapi yang lebih sesuai: klorambucil + obinutuzumab (lihat di bawah).
  • Tidak ada maklumat dos yang diberikan di sini, kerana perubahan dalam rejimen masing-masing adalah perkara biasa dengan kemoterapi.

Antibodi monoklonal

Notis:

  • Sebelum memulakan rawatan dengan ibrutinib, pesakit harus diperiksa untuk jangkitan HBV.
  • Sekiranya serologi positif, a hati pakar penyakit harus berunding sebelum memulakan rawatan.
  • Pesakit dengan positif hepatitis B serologi yang memerlukan ibrutinib harus dipantau / dirawat mengikut piawaian perubatan untuk mengelakkan pengaktifan semula HBV.

Nota tambahan

  • Jenis sel B-CLL (B-CLL), pada pesakit yang kemoterapi bukan pilihan atau yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap kemoterapi: Alemtuzumab (antibodi monoklonal) untuk kekurangan TP53, dalam kombinasi dengan kortison.
  • Untuk pesakit tahan api untuk fludarabin and alemtuzumab, ofatumumab* diluluskan untuk terapi lini pertama dalam kombinasi dengan klorambucil or bendamustine pesakit tidak sesuai untuk terapi berasaskan fludarabine.
    • Obinutuzumab (antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap CD20) - berbanding dengan kemoterapi sahaja, masa untuk perkembangan penyakit meningkat dua kali ganda; kombinasi obinutuzumab dengan chlorambucil lebih berkesan daripada chlorambucil sahaja
  • Venetoklaks: perencat oral BCL-2 untuk memulihkan proses apoptosis semula jadi pada sel CLL yang diubah. Ini dicegah oleh penyataan berlebihan BCL-2. Inhibisi apoptosis (kematian sel yang diprogramkan) dan disregulasi percambahan adalah elemen utama dalam patogenesis (perkembangan penyakit) leukemia limfosit kronik.Indikasi: Pesakit dengan CLL kambuh atau refraktori dengan bukti penghapusan 17p atau mutasi TP53.
    • Terapi lini pertama: pesakit dengan penghapusan 17p / TP53mutasi yang tidak layak mendapat rawatan dengan perencat laluan reseptor sel B (BCR)
    • Terapi barisan kedua: pesakit dengan mutasi penghapusan 17p / TP53 setelah kegagalan perencat BCR.
    • Terapi baris ketiga: pesakit tanpa mutasi penghapusan 17p / TP53 setelah kegagalan kemoterapi dan rawatan dengan perencat BCR.
  • Dalam kajian fasa II, ibrutinib dan venetoklaks dalam kombinasi sering dicapai remisi lengkap (penghapusan gejala penyakit sementara atau kekal) yang berkaitan dengan penghapusan sel tumor dari sumsum tulang; pada 12 bulan, peratusan pesakit dalam pengampunan lengkap adalah 88%; pada 61% pesakit ini, sitometri aliran juga tidak menunjukkan lagi leukemia sel di sumsum tulang.
  • Beberapa pesakit refraktori dengan CLL dari jenis sel B (sel B semua) masih dibantu oleh imunoterapi dengan T mereka yang diubahsuai secara genetik limfosit (Terapi sel T CAR * *; “CAR” = “Reseptor Antigen Chimeric”): median PFS (kelangsungan hidup bebas perkembangan; kelangsungan hidup tanpa kemajuan) adalah 12.3 bulan pada pesakit dengan pengampunan lengkap / separa, keseluruhan kelangsungan hidup rata-rata adalah 12.4 bulan (perbandingan: ibrutinib: median 3 bulan).

* Ofatumumab sejak itu telah mendapat lanjutan kelulusan untuk tidak dirawat leukemia limfosit kronik* * Terapi sel T CAR ("sel T reseptor antigen chimeric"): sel T pesakit sendiri dilengkapi dengan reseptor antigen chimeric ("reseptor antigen chimeric", CAR) di luar badan (ex vivo) pada tahap genetik, sehingga secara khusus menyasarkan kanser. Sel-sel ini kemudian dimasukkan semula ke dalam badan. Mereka kemudian mengikat ciri tumor yang sesuai pada limfoma sel, membawa kepada tindak balas imun yang berterusan melalui pelepasan kemokin, sitokin dan litik molekul. Kesan sampingan: Pelepasan bahan utusan endogen yang disebutkan sebelumnya (sitokin ribut) boleh mengakibatkan tinggi demam dan kerosakan organ yang mengancam nyawa; kesan sampingan lain yang mungkin berlaku termasuk sindrom lisis tumor (TLS; kegelapan metabolik yang mengancam nyawa yang boleh berlaku apabila sebilangan besar sel tumor tiba-tiba musnah) dan neurotoksisitas (sifat bahan yang mempunyai kesan merosakkan pada tisu saraf). Pemindahan sel stem darah alogenik

Bagi pesakit berisiko tinggi, alogenik darah pemindahan sel stem juga harus dibincangkan. Hemolitik autoimun akut anemia atau autoimun trombositopenia (AITP).