Mencari "sasaran"
Malah sebelum ujian dijalankan dengan bahan baru, para penyelidik mempertimbangkan apakah sifat bahan yang mereka cari mempunyai atau tindak balas yang harus dicetuskan dalam badan. Ini boleh jadi, sebagai contoh, penurunan tekanan darah, penyekatan bahan utusan tertentu atau pembebasan hormon.
Penyelidik sedang mencari "sasaran" yang sesuai, iaitu titik serangan dalam proses penyakit di mana bahan aktif boleh digunakan dan dengan itu mempunyai pengaruh positif terhadap proses penyakit. Dalam kebanyakan kes, sasaran ialah enzim atau reseptor (tapak dok pada sel untuk hormon atau bahan penghantar lain). Kadang-kadang pesakit juga kekurangan bahan tertentu. Dalam kes ini, dengan cepat menjadi jelas bahawa ubat yang dicari bertujuan untuk mengimbangi kekurangan ini. Contoh yang terkenal ialah insulin dalam diabetes mellitus.
Cari bahan aktif
Bahan ujian biasanya dihasilkan secara kimia – iaitu secara sintetik – dihasilkan. Walau bagaimanapun, untuk beberapa waktu sekarang, bahan kejuruteraan genetik juga semakin penting. Ia diperoleh menggunakan sel yang diubah suai secara genetik (seperti bakteria tertentu) dan membentuk asas biofarmaseutikal (ubat biologi).
Pengoptimuman
Dalam kebanyakan kes, "hits" yang ditemui masih perlu dioptimumkan. Kadangkala, sebagai contoh, keberkesanan sesuatu bahan boleh ditingkatkan dengan mengubah sedikit strukturnya. Dalam eksperimen ini, saintis sering bekerja dengan simulasi komputer, yang boleh digunakan untuk menganggarkan kesan perubahan kimia kepada bahan terlebih dahulu. Sekiranya ramalan itu baik, bahan itu disesuaikan dalam kehidupan sebenar, iaitu di makmal. Kesannya pada sasaran kemudian diperiksa semula.
Dengan cara ini, para penyelidik secara beransur-ansur menambah baik bahan aktif baru, yang biasanya mengambil masa beberapa tahun. Dalam senario kes terbaik, mereka akhirnya mencapai tahap di mana bahan itu bersedia untuk langkah seterusnya: ia didaftarkan untuk paten dan kemudian tertakluk kepada kajian praklinikal sebagai calon dadah yang dipanggil.
Kajian praklinikal
- Bagaimana ia diserap?
- Bagaimanakah ia diedarkan dalam badan?
- Apakah tindak balas yang dicetuskannya?
- Adakah ia dimetabolismekan atau dipecahkan?
- Adakah ia dikumuhkan?
Kedua, para saintis menyiasat dengan tepat apakah kesan bahan itu pada sasaran, berapa lama ini bertahan dan dos yang diperlukan.
Di atas semua, bagaimanapun, kajian praklinikal berfungsi untuk menjawab soalan tentang ketoksikan calon dadah. Adakah bahan itu toksik? Bolehkah ia menyebabkan kanser? Adakah ia mampu mengubah gen? Bolehkah ia merosakkan embrio atau janin?
Ramai calon dadah gagal dalam ujian ketoksikan. Hanya bahan yang melepasi semua ujian keselamatan dibenarkan memasuki fasa pembangunan seterusnya dengan kajian ke atas manusia (ujian klinikal).
Apabila boleh, ujian praklinikal dijalankan dalam tabung uji, contohnya pada kultur sel, serpihan sel atau organ manusia yang terpencil. Walau bagaimanapun, beberapa soalan hanya boleh dijelaskan dalam ujian ke atas keseluruhan organisma yang hidup - dan ini memerlukan eksperimen haiwan.
Kajian klinikal
Dalam ujian klinikal, calon ubat diuji pada manusia buat kali pertama. Perbezaan dibuat antara tiga fasa kajian, yang membina satu sama lain:
- Fasa I: Calon dadah diuji pada sebilangan kecil sukarelawan yang sihat (subjek ujian).
- Fasa III: Ujian kini sedang dijalankan ke atas sejumlah besar pesakit.
Setiap fasa kajian mesti diluluskan terlebih dahulu oleh pihak berkuasa yang berwibawa: Di satu pihak, ini termasuk pihak berkuasa negara yang bertanggungjawab – sama ada Institut Perubatan dan Perubatan Persekutuan (BfArM) atau Institut Paul Ehrlich (PEI), bergantung pada ubat calon. Kedua, setiap percubaan klinikal memerlukan kelulusan jawatankuasa etika (terdiri daripada doktor, peguam, ahli teologi dan orang awam). Prosedur ini bertujuan untuk memberikan perlindungan yang terbaik untuk peserta percubaan khususnya.
Pengilang farmaseutikal yang telah membangunkan calon ubat boleh menjalankan ujian klinikal itu sendiri. Atau ia boleh menugaskan "Organisasi Penyelidikan Klinikal" (CRO) untuk berbuat demikian. Ini adalah syarikat yang pakar dalam menjalankan ujian klinikal.
Pengajian Fasa I
Subjek ujian dalam fasa I biasanya 60 hingga 80 orang dewasa yang sihat yang telah menawarkan diri untuk mengambil bahagian. Selepas peserta kajian telah dimaklumkan sepenuhnya dan telah memberikan persetujuan mereka, mereka pada mulanya hanya diberi sedikit bahan aktif.
Tablet, picagari atau salap?
Sebaik sahaja fasa I berjaya diselesaikan, apa yang dipanggil galenik mula dimainkan: para saintis kini sedang mengusahakan "pembungkusan" optimum untuk bahan aktif - sekiranya ia ditadbir sebagai tablet, kapsul, suppositori, picagari atau infusi ke dalam urat?
Jawapan kepada soalan ini adalah sangat penting: bentuk pentadbiran mempunyai pengaruh yang ketara pada seberapa boleh dipercayai, seberapa cepat dan berapa lama bahan aktif dapat memenuhi tugasnya di dalam badan. Ia juga mempengaruhi jenis dan kekuatan kesan sampingan yang mungkin. Sebagai contoh, beberapa bahan aktif adalah lebih baik diterima sebagai suntikan berbanding jika ia memasuki badan dalam bentuk tablet melalui saluran gastrousus.
Galenicians juga menyemak sama ada dan eksipien yang harus ditambah pada penyediaan baharu. Sebagai contoh, ini mungkin sesuatu yang meningkatkan rasa ubat atau berfungsi sebagai pembawa atau pengawet.
Anda boleh membaca lebih lanjut mengenai pencarian "pembungkusan" yang betul untuk bahan aktif baru dan bahan bantu yang sesuai dalam artikel Galenics - pembuatan produk perubatan.
Kajian Fasa II dan Fasa III
Selepas sukarelawan yang sihat dalam Fasa I, giliran pesakit untuk menguji calon ubat dari Fasa II dan seterusnya:
- Fasa III: Perkara yang sama diuji di sini seperti dalam Fasa II, hanya pada lebih ramai pesakit (beberapa ribu). Di samping itu, perhatian diberikan kepada kemungkinan interaksi dengan ubat lain.
Dalam kedua-dua fasa, rawatan yang berbeza dibandingkan antara satu sama lain: Hanya sesetengah pesakit menerima ubat baharu, selebihnya menerima sama ada ubat standard biasa atau lazim atau plasebo – ubat yang kelihatan sama seperti ubat baharu tetapi tidak mengandungi bahan aktif. (plasebo). Sebagai peraturan, pesakit mahupun doktor yang merawat tidak tahu siapa yang menerima apa. "Kajian dua kali buta" sedemikian bertujuan untuk mengelakkan harapan, ketakutan atau sikap ragu-ragu di pihak doktor dan pesakit daripada mempengaruhi hasil rawatan.
Memberi kelulusan
Walaupun ubat baru telah melepasi semua kajian dan ujian yang ditetapkan, ia tidak boleh dijual begitu sahaja. Untuk melakukan ini, syarikat farmaseutikal mesti terlebih dahulu memohon kebenaran pemasaran daripada pihak berkuasa yang berwibawa (lihat di bawah: Pilihan kelulusan). Pihak berkuasa ini meneliti semua hasil kajian dengan teliti dan kemudian, dalam senario kes terbaik, memberikan kebenaran pengeluar untuk melancarkan ubat baharu itu di pasaran.
Fasa IV
Jika perlu, pihak berkuasa kawal selia kemudiannya memerlukan pengilang untuk menarik perhatian kepada kesan sampingan yang baru ditemui ini dalam risalah pakej. Walau bagaimanapun, ia juga boleh mengenakan sekatan ke atas penggunaan: Jika, sebagai contoh, kesan sampingan yang jarang berlaku tetapi serius di kawasan buah pinggang telah ditemui, pihak berkuasa boleh memutuskan bahawa ubat itu mungkin tidak lagi digunakan pada orang yang mempunyai penyakit buah pinggang yang sedia ada.
Dalam kes yang melampau, pihak berkuasa juga boleh menarik balik kelulusan ubat sepenuhnya jika risiko yang tidak boleh diterima telah dikenal pasti dari semasa ke semasa. Kadang-kadang, bagaimanapun, pengeluar secara sukarela menarik balik penyediaan sedemikian dari pasaran.
Doktor juga merekodkan dalam protokol bagaimana ubat baharu itu membuktikan dirinya dalam kegunaan harian oleh pesakit mereka. Pengilang menggunakan hasil kajian pemerhatian tersebut, sebagai contoh, untuk memperbaiki bentuk dos atau dos penyediaan.
Kadang-kadang juga ternyata dalam amalan seharian bahawa bahan aktif juga membantu melawan penyakit lain. Pengilang kemudian biasanya menjalankan penyelidikan lanjut ke arah ini - dengan kajian fasa II dan III baharu. Jika berjaya, pengilang juga boleh memohon kelulusan untuk petunjuk baharu ini.
Pilihan kelulusan
Pada dasarnya, syarikat farmaseutikal boleh memohon kebenaran pemasaran untuk ubat baharu sama ada untuk seluruh EU atau hanya untuk satu negara ahli:
Permohonan untuk kebenaran pemasaran diserahkan terus kepada Agensi Ubat Eropah (EMA). Pihak berkuasa kawal selia negara anggota EU juga terlibat dalam semakan seterusnya. Jika permohonan diluluskan, produk itu boleh dijual di mana-mana sahaja di EU. Prosedur kelulusan ini mengambil masa purata satu setengah tahun dan wajib untuk beberapa produk perubatan (cth untuk persediaan yang dihasilkan secara bioteknologi dan ubat kanser dengan bahan aktif baharu).
Prosedur kebenaran nasional
Permohonan untuk kebenaran dikemukakan kepada pihak berkuasa negara dan oleh itu hanya di negara berkenaan. Di Jerman, Institut Persekutuan untuk Dadah dan Peranti Perubatan (BfArM) dan Institut Paul Ehrlich (PEI) bertanggungjawab untuk ini. BfArM bertanggungjawab untuk kebanyakan produk perubatan untuk kegunaan manusia, PEI untuk sera, vaksin, alergen ujian, sera ujian dan antigen ujian, darah dan produk darah, tisu dan produk perubatan untuk terapi gen dan terapi sel.
Kebenaran dadah di beberapa negara EU
Selain itu, terdapat dua pilihan lanjut jika syarikat farmaseutikal ingin mendapatkan kebenaran pemasaran di beberapa negara EU:
- Prosedur pengiktirafan bersama: Jika sudah ada kebenaran pemasaran nasional untuk ubat di negara Kawasan Ekonomi Eropah, ini boleh diiktiraf oleh negara anggota lain sebagai sebahagian daripada "Prosedur Pengiktirafan Bersama" (MRP).
Memohon kebenaran pemasaran untuk ubat baharu adalah sangat mahal untuk syarikat farmaseutikal. Contohnya, memproses permohonan kebenaran pemasaran untuk bahan aktif yang benar-benar baharu di EMA berharga sekitar 260,000 euro dalam kes paling mudah.
Keizinan standard
Sesetengah ubat dikeluarkan untuk dijual melalui kebenaran pemasaran standard: Ini bukan persediaan yang baru dibangunkan, tetapi ubat yang pembuatannya berdasarkan monograf tertentu yang ditetapkan oleh penggubal undang-undang. Di samping itu, produk perubatan ini tidak boleh menimbulkan risiko kepada manusia atau haiwan. Dalam monograf (cth untuk suppositori parasetamol 250 mg), komposisi dan dos penyediaan yang dimaksudkan ditakrifkan dengan tepat – seperti kawasan penggunaan.
Ahli farmasi, sebagai contoh, juga boleh menyediakan dan kemudian menjual larutan garam mengikut arahan dalam monograf farmakope yang berkaitan. Walau bagaimanapun, mereka mesti mengisytiharkan penggunaan kebenaran standard tersebut kepada pihak berkuasa kawal selia dan pihak berkuasa negeri yang berwibawa.
Laluan lain untuk kebenaran produk perubatan
Sebagai tambahan kepada prosedur kebenaran konvensional, EU juga menawarkan pilihan untuk menyediakan produk perubatan baharu lebih awal daripada biasa. Ini bukan hanya kebenaran pantas. Sebaliknya, terdapat pelbagai cara untuk memastikan pesakit boleh mendapat manfaat daripada bahan aktif walaupun tanpa kelulusan ubat tradisional. Pakar bercakap tentang apa yang dipanggil laluan penyesuaian:
Program kesukaran (penggunaan belas kasihan)
Di sini, pesakit yang sangat spesifik menerima ubat yang sebenarnya masih menjalani ujian klinikal. Prasyaratnya ialah tiada pilihan rawatan lain dan pesakit tidak boleh mengambil bahagian dalam kajian yang sepadan tentang ubat ini. Pengecualian ini mesti dipohon secara berasingan untuk setiap pesakit individu.
Kelulusan bersyarat (conditional approval)
- Kebenaran pemasaran bersyarat adalah terhad dalam masa.
- Pengilang mesti memberikan bukti yang hilang yang diperlukan untuk kebenaran pemasaran biasa
Kelulusan bersyarat digunakan dalam pandemik, contohnya, untuk menyediakan ubat yang sesuai dengan cepat terhadap penyakit berjangkit.
Kelulusan ubat dalam keadaan luar biasa (kelulusan dalam keadaan luar biasa)
Prosedur khas ini digunakan untuk penyakit yang jarang berlaku, contohnya. Memandangkan terdapat hanya sedikit pesakit, syarikat farmaseutikal tidak boleh menyerahkan jumlah data yang diperlukan untuk ujian. Walau bagaimanapun, dengan jenis kelulusan ubat ini, pengilang mesti menyemak setiap tahun sama ada data dan penemuan baharu tersedia.
Kelulusan ubat dipercepatkan (penilaian dipercepat)
Di sini, dokumen kelulusan disemak dan dinilai dengan lebih cepat oleh jawatankuasa EMA yang bertanggungjawab - dalam 150 hari berbanding 210 biasa. Laluan ini boleh dilakukan jika terdapat bahan aktif yang menjanjikan untuk penyakit yang belum dirawat dengan betul.
Ubat keutamaan (PRIME)
Kajian bergulir
Dalam kes produk perubatan dan vaksin yang sangat diperlukan, EMA boleh - seperti yang telah disebutkan - meluluskan bahan aktif "bersyarat" atau bekerjasama dengan pengilang pada peringkat awal sebelum kelulusan akhir. Dalam kes penting, prosedur semakan bergulir yang dipanggil bermula sebelum kelulusan ini. Pakar menilai data sedia ada sebelum pengilang boleh menyerahkan semua dokumen lain yang berkaitan untuk kelulusan. Di samping itu, mereka sentiasa menyemak semua keputusan baru yang muncul daripada kajian lanjutan.
Sebagai contoh, EMA menggunakan prosedur semakan bergulir untuk kelulusan bersyarat bagi ubat virus Remdesivir semasa wabak coronavirus. Sebagai sebahagian daripada proses kelulusan untuk vaksin coronavirus, pakar juga menyemak keputusan yang sudah tersedia dan kemudian diperoleh semasa percubaan fasa III yang sedang dijalankan.
Ubat untuk kanak-kanak
Ubat baru biasanya menjalani beberapa kajian sebelum ia dibenarkan untuk dilancarkan di pasaran. Walau bagaimanapun, satu kumpulan pesakit telah lama kurang mendapat perhatian dalam penyelidikan: Kanak-kanak dan remaja. Untuk rawatan kanak-kanak di bawah umur, dos ubat yang diuji pada orang dewasa selalunya dikurangkan.
Ujian kelulusan ke atas kanak-kanak bawah umur adalah masuk akal kerana badan kanak-kanak dan remaja sering bertindak balas secara berbeza terhadap dadah berbanding orang dewasa. Oleh itu, keberkesanan dan toleransi mungkin berbeza. Oleh itu, dos biasanya perlu diselaraskan untuk kanak-kanak di bawah umur. Dalam kebanyakan kes, bentuk dos yang berbeza juga diperlukan untuk ubat-ubatan untuk kanak-kanak - contohnya titisan atau serbuk dan bukannya tablet besar yang diterima oleh pesakit dewasa.
Ubat herba
Apabila membangunkan ubat herba baru (phytotherapeutics), bukti keberkesanan, seperti yang diperlukan dalam bentuk kajian klinikal, adalah sukar:
Walaupun ubat kimia biasanya mengandungi tidak lebih daripada satu atau dua bahan tulen, setiap tumbuhan menghasilkan campuran bahan aktif. Dalam kebanyakan kes, campuran ini juga berbeza di bahagian tumbuhan yang berlainan. Sebagai contoh, herba jelatang yang menyengat boleh memberi kesan pada buah pinggang, manakala akar jelatang yang menyengat mempunyai kesan ke atas metabolisme hormon prostat. Di samping itu, campuran bahan aktif ini sangat berbeza bergantung pada asal dan penyediaan tumbuhan, yang juga mempengaruhi keberkesanannya.
Memandangkan monograf Suruhanjaya E tidak dikemas kini sejak 1994, monograf Jawatankuasa Produk Ubat Herba (HMPC) kini digunakan sebagai ganti. Ini adalah jawatankuasa Agensi Ubat Eropah yang bertanggungjawab untuk produk perubatan herba. Ia bertanggungjawab untuk penilaian saintifik produk perubatan tersebut.
Produk perubatan herba tradisional perlu dibezakan daripada produk perubatan herba moden: Daripada kebenaran, pendaftaran diperlukan di sini. Lebih lanjut mengenai perkara ini dalam bahagian seterusnya.
Pendaftaran dan bukannya kebenaran
Sebagai "petunjuk terapeutik khas", produk perubatan herba tradisional, seperti persediaan homeopati, dikecualikan daripada kewajipan untuk mendapatkan kebenaran pemasaran. Sebaliknya, mereka memerlukan pendaftaran:
Seperti halnya dengan kebenaran produk ubat "biasa", bukti keselamatan dan kualiti farmaseutikal yang sesuai bagi produk ubat homeopati atau herba tradisional mesti dikemukakan.
Sebaliknya, kajian klinikal untuk membuktikan keberkesanan, seperti yang diperlukan oleh kelulusan ubat tradisional, tidak perlu sama ada ubat herba homeopati atau tradisional dijual oleh syarikat.
Berbeza dengan ubat tradisional yang digunakan dalam perubatan konvensional, ubat alternatif biasanya kekurangan bukti saintifik yang meluas tentang keberkesanan, terutamanya kerana tiada prosedur kelulusan ubat yang kompleks diperlukan.
