Penggantian enzim terapi digunakan untuk mengubati penyakit penyimpanan lisosom di mana terdapat pengumpulan produk degradasi patologi dalam lisosom sel kerana kekurangan enzim. Yang enzim hilang kerana kecacatan genetik dikompensasi dalam bentuk intravena biasa campuran. Kerana sintetik yang disuntik enzim tidak boleh melintasi darah-otak penghalang kerana ukuran molekulnya, terapi hanya menyerang pada penyakit simpanan lisosom yang tidak mempengaruhi pusat sistem saraf.
Apakah terapi penggantian enzim?
Penggantian enzim terapi digunakan untuk menggantikan enzim endogen yang hilang dengan enzim yang dihasilkan secara sintetik. Lisosom adalah organel sel khas di mana bahan asing dan endogen dipecah dan dikitar semula sebahagiannya. Enzim hidrolisis khusus diperlukan untuk penurunan dan pengangkutan bahan tersebut. Ini adalah protease, nuklease, lipase dan pengangkut. Kerana sejumlah kecacatan genetik yang diketahui, enzim tertentu mungkin gagal, menyebabkan beberapa produk degradasi terkumpul dalam jumlah patologi dalam lisosom dan menumpuk sehingga mencapai matriks ekstraselular, iaitu ruang antar sel, dengan cara yang tidak terkawal. Semua kecacatan genetik itu membawa untuk kegagalan sekurang-kurangnya satu hidrolase yang diperlukan dikelompokkan di bawah istilah penyakit simpanan lisosom. Terapi penggantian enzim (ERT) digunakan untuk menggantikan enzim endogen yang hilang dengan enzim yang dihasilkan secara sintetik. Kerana hidrolase terdiri daripada jumlah yang agak besar molekul, mereka tidak dapat diserap oleh usus tanpa dipecah dan dinyahaktifkan terlebih dahulu, sehingga hanya dapat disuntik dengan infus intravena. Walau bagaimanapun, ukuran enzim molekul juga menghalang mereka dari melintasi darah-otak penghalang, jadi terapi ini hanya berkesan untuk penyakit penyimpanan lisosom yang tidak mempengaruhi pusat sistem saraf (CNS).
Fungsi, kesan, dan sasaran
Lebih daripada 50 gangguan metabolik lisosomal diketahui, masing-masing disebabkan oleh kecacatan monogenetik. Penyakit simpanan lysosomal boleh dibahagikan kepada tujuh kelas yang berbeza bergantung pada bahan yang disimpan secara berlebihan berdasarkan kekurangan enzim. Mucopolysaccharidoses dan oligosaccharidoses adalah calon utama ERT. Tujuan ERT adalah selalu untuk mengimbangi kekurangan enzim tertentu dengan menggunakan enzim yang dibekalkan secara artifisial untuk menghentikan penyakit ini atau sekurang-kurangnya perjalanan yang lebih ringan. Khususnya, enzim pengganti tersedia untuk penyakit penyimpanan lysosomal berikut:
- Penyakit Gaucher
- Penyakit Pompe
- Penyakit Fabry
- Sindrom Hurler-Pfaundler (mucopolysaccharidosis I)
- Penyakit Hunter (mucopolysaccharidosis II)
- Sindrom Maroteaux-Lamy (mucopolysaccharidosis VI)
- Niemann-Pilih B
Penyakit Gaucher adalah penyakit simpanan lisosom yang paling biasa. Ia berlaku dalam tiga varian yang berbeza, di mana dua kursus juga mempengaruhi sistem saraf. Dalam bentuk bukan neuropatik, limpa terutamanya terjejas, yang menjadi sangat besar dan mengakibatkan kerosakan sekunder seperti anemia dan kerosakan pada sumsum tulang. Gejala khas termasuk tulang dan sakit sendi dan masalah peredaran darah. Varian neuropatik akut penyakit ini menunjukkan jalan yang teruk dan sedikit peluang untuk bertahan hidup setelah dua tahun pertama kehidupan. Penyakit Pompe disebabkan oleh kekurangan enzim alpha-1,4-glukosidase, yang terlibat dalam sejumlah proses metabolik. Penyakit Pompe mengakibatkan besar jantung pembesaran (kardiomegali) dan kegagalan jantung. Terdapat kursus awal, parah yang berlaku pada bulan-bulan pertama kehidupan dan juga bentuk yang lebih ringan yang berlaku di kemudian hari. Penyakit Fabry disebabkan oleh kecacatan genetik yang berkaitan dengan X, sehingga hanya kanak-kanak lelaki dan lelaki yang dapat terkena penyakit penyimpanan. Penyakit ini biasanya membawa kepada gejala pada tahap lanjut zaman kanak-kanak, termasuk serangan kesakitan, keratoma dari kulit, buah pinggang masalah dan jantung kerosakan otot. Kekurangan enzim alfa-galaktosidase A membawa kepada penumpukan ceramide trihexoside, yang menyebabkan timbulnya gejala yang juga boleh mempengaruhi sistem saraf autonomi. Tidak jarang berlaku untuk jantung serangan, infark buah pinggang atau bahkan a strok berkembang akibat kerosakan tersebut.Hurler-Pfaundler syndrome juga dikenali sebagai mucopolysaccharidosis, type I, dan hasil dari gangguan metabolisme glycosamine glycan. Penyakit ini dikaitkan dengan pelbagai gejala termasuk mental yang teruk terencat akal dan perubahan rangka yang teruk. Perjalanan penyakit ini teruk, sehingga jangka hayat rata-rata dilaporkan 11 hingga 14 tahun. Penyakit Hunter sepadan dengan mucopolysaccharidosis, tipe 2 dan, seperti penyakit Hurler, disebabkan oleh kecacatan berkaitan X. Penyakit ini disifatkan oleh tahap keparahan yang berbeza-beza sejak awal zaman kanak-kanak hingga permulaan ringan pada lelaki dewasa. Oleh kerana kebanyakannya terdapat gejala jantung seperti kecacatan valvular dan masalah miokard, jangka hayat berkisar antara normal hingga sedikit terhad. Sindrom Maroteaux-Lamy (MPS VI) tergolong dalam mucopolysaccharidoses, yang diwarisi secara autosomal resesif kerana pencetus gen kecacatan tidak terletak pada kromosom X. Penyakit ini sangat jarang berlaku, dengan satu kes per 455,000 kelahiran. Bentuk penyakit yang ringan dan lebih teruk diketahui. Ciri simptomatik termasuk yang diperbesar hati and limpa, sindrom carpal tunnel, dan keabnormalan injap jantung. Niemann-Pick B adalah lipidosis sphingomyelin yang tergolong dalam penyakit penyimpanan lysosomal dan disebabkan oleh gen kecacatan pada kromosom 11. Walaupun jenis B penyakit ini terutama mempengaruhi hati and limpa, jenis A mempunyai masalah neuron tambahan yang ketara.
Risiko, kesan sampingan, dan bahaya
Kerana banyak penyakit penyimpanan lisosom yang dapat dirawat dengan terapi penggantian enzim mengambil jalan yang teruk jika tidak dirawat, dengan peningkatan kematian yang sesuai, risiko terbesar dalam ERT adalah bahawa enzim pengganti yang dipilih tidak akan berfungsi atau akan berfungsi terlalu lemah. Risiko lain lebih sedikit terletak pada terapi itu sendiri daripada kenyataan bahawa penyakit yang mendasari dikesan terlambat, sehingga walaupun ERT dapat menghentikan penyakitnya dalam perjalanannya, kerosakan yang telah disebabkan tidak dapat dibalikkan. Kira-kira satu daripada dua pesakit yang dirawat bertindak balas sementara terhadap pesakit tersebut campuran dengan gejala seperti demam and menggigil. Sebab-sebab ini belum difahami sepenuhnya. Sebilangan pesakit bertindak balas dengan membentuk antibodi, dan terdapat kes yang diketahui di mana pesakit telah bertindak balas kulit ruam dan bronkospasme.
