Calcineurin (CaN) adalah fosfatase protein yang memainkan peranan penting dalam pengaktifan sistem imun Sel T, tetapi juga aktif dalam yang lain kalsium- laluan isyarat yang diperantarai ke seluruh badan. Dengan mendeposforilasi protein NF-AT, enzim ini memulakan satu siri gen transkrip yang terutamanya bertanggungjawab untuk karya khas Limfosit T. Berkat kedudukan penting ini, calcineurin adalah titik permulaan beberapa prosedur terapi untuk imunosupresi.
Apa itu calcineurin?
Berstruktur, enzim terdiri dari dua subunit: Calcineurin A (kira-kira 60 kDa) menyediakan fungsi pemangkin dan membawa satu laman pengikat tenangodulin, sedangkan calcineurin B (kira-kira 19 kDa) aktif aktif dan mempunyai dua kalsium laman web pengikat ion. Dalam keadaan tanah, CaN tidak aktif kerana sebahagian protein menyekat laman aktif - ini dikenali sebagai autoinhibition. Mengikat kalsium-kododulin dan ion kalsium yang diaktifkan diperlukan untuk pengaktifan penuh. Sebagai fosfatase, calcineurin diberikan kepada nombor EC 3.1.3.16, yang merangkumi enzim yang memangkinkan hidrofitik depososforilasi serine dan residu threonine yang lain protein.
Fungsi, tindakan, dan peranan
Tapak pengikatan substrat enzim selektif terutamanya untuk NF-ATc (faktor nuklear sel T diaktifkan, sitosolik). Faktor transkripsi ini terdapat dalam sitoplasma limfosit. Dalam keadaan tanah, NF-Atc difosforilasi dan tidak aktif. Peranan calcineurin dalam tindak balas imun bermula dengan pengambilan antigen - contohnya virus, bakteria atau komponen sel degenerasi - oleh sel sistem imun (monosit, makrofag, sel dendritik dan sel B). Bahan ini kemudian diproses dan disajikan di permukaan sel. Setelah bersentuhan dengan antigen yang menghadirkan sel dengan reseptor sel T sel T, lata isyarat dimulakan. Rangsangan ekstraselular ini meningkatkan kalsium kepekatan di dalam sel. Pengikatan ion kalsium ke CaN B berlaku, yang dengan perubahan struktur protein membebaskan domain autoinhibitory CaN A dan memantapkan pengikatan tenangodulin ke CaN A. Dengan ini, calcineurin menjadi aktif secara pemangkin sepenuhnya dan mendeposforilasi kawasan kaya serin (SRR) di terminal amino NF-ATc. Ini menghasilkan perubahan konformasi NF-ATc, akibatnya faktor transkripsi diangkut ke dalam nukleus. Di sana, ia mencetuskan transkripsi beberapa gen yang bertanggungjawab, antara lain, untuk pengeluaran interleukin seperti IL-2. IL-2 juga memastikan pengaktifan sel penolong T dan sintesis sitokin, sehingga mengarahkan kerja sel T sitotoksik. Sementara sel pembantu mengarahkan yang lain limfosit dalam tindak balas imun - seperti pematangan sel B ke dalam sel plasma atau memori sel dan pengaktifan fagosit - sel T sitotoksik bertanggungjawab untuk pemusnahan sel somatik yang dijangkiti atau degenerasi. Oleh kerana jalan ini tidak dapat diikuti tanpa calcineurin, enzim memainkan peranan penting dalam tindak balas imun. Sasaran lain protein enzim adalah protein pengikat elemen tindak balas cAMP (CREB) dengan pengaruh seperti pada sistem saraf dan faktor dalaman jam dan penambah miosit 2 (MEF2), yang sebahagiannya bertanggungjawab untuk pembezaan sel semasa perkembangan embrio dan berperanan dalam tekanan tindak balas beberapa tisu pada orang dewasa.
Pembentukan, kejadian, sifat, dan tahap optimum
Terdapat isoform yang berlainan dari dua subunit (isoform CaN A: 3, isoform CaN B: 2), beberapa di antaranya dinyatakan berbeza bergantung pada kawasan badan. CaN A γ khususnya menonjol, yang terdapat secara eksklusif di testis dan terlibat dalam sperma kematangan di sana. Walaupun mempunyai peranan penting dalam sistem imun and saraf, calcineurin boleh dianggap terdapat di hampir semua tisu. Peraturan ini tidak banyak melalui peningkatan atau penurunan sintesis tetapi melalui penghambat calcineurin CAIN. Ini menghalang, sebagai contoh, penyahfosforilasi NF-AT. Peraturan maklum balas negatif oleh RCAN1 memastikan bahawa kepekatan sitosolik berlebihan CaN tidak dihasilkan. Dalam proses ini, NF-AT diaktifkan (disfosforilasi) mengikat ke gen pendorong RCAN1 dalam nukleus, sehingga mencetuskan transkripsi. RCAN1 yang dihasilkan mengikat CaN dan menghalang aktivitinya.
Penyakit dan gangguan
Calcineurin adalah sasaran aktif penghambat calcineurin seperti siklosporin, pimecrolimus, dan tacrolimus. Perencatan tindakan fosfatase CaN menyebabkan imunosupresi, yang diinginkan, misalnya, selepas pemindahan organ untuk mengurangkan kemungkinan penolakan atau masuk penyakit autoimun untuk memerangi proses keradangan. Oleh itu, penghambat CaN juga digunakan untuk rawatan penyakit reumatoid. Pendekatan lain yang sedang diterokai adalah rawatan batuk kering jangkitan, skizofrenia and kencing manis. Kejadian eksklusif CaN A γ di testis menunjukkan kemungkinan peranan dalam pengembangan kontraseptif. Dalam kes jantung hipertrofi melibatkan jalan CaN-NA-FT, perkembangan hipertrofi dapat dicegah dengan pentadbiran perencat CaN. Orang dengan Sindrom Down mempunyai tiga 21 kromosom bukannya dua yang biasa, yang mengkode protein penghambat calcineurin. Inhibitor ini menghalang calcineurin daripada berinteraksi dengan sel darah kapal dan mencetuskan proses percambahan di dalamnya. Ini sangat penting dalam kes tumor, kerana mereka memastikannya darah bekalan melalui calcineurin, antara lain. Melakukan intervensi pada tahap ini dengan berkesan dapat mencegah perkembangan kanser. Sebagai contoh, kejadian tumor yang jauh lebih rendah dijumpai pada orang dengan Sindrom Down, dan diharapkan penghambatan yang disasarkan terhadap proses ini akan memberikan kelebihan dalam memerangi kanser pada masa hadapan. Baru-baru ini, terdapat juga bukti yang semakin meningkat bahawa disregulasi kalsineurin yang berkaitan dengan usia juga berperanan dalam perkembangan penyakit saraf seperti Alzheimer penyakit. Penyelidikan ke arah laluan isyarat di mana enzim terlibat adalah mendedahkan semakin banyak bintik-bintik putih pada peta biokimia. Pada masa yang sama, ini membuka harapan bahawa pelbagai penyakit yang berbeza dapat difahami dan dirawat dengan lebih baik di masa depan dengan bantuan protein utama ini.
