Tyrosine kinase

Apa itu tirosin kinase?

Tyrosine kinase adalah kumpulan tertentu dari enzim yang secara fungsional ditugaskan untuk protein kinase dalam pengertian biokimia. Protein kinases secara terbalik (kemungkinan tindak balas belakang) memindahkan kumpulan fosfat ke kumpulan OH (kumpulan hidroksi) asid amino tirosin. Kumpulan fosfat dipindahkan ke kumpulan hidroksi tirosin protein lain. Melalui fosforilasi terbalik yang dijelaskan di atas, tirosin kinase dapat mempengaruhi aktiviti protein dan oleh itu memainkan peranan penting dalam laluan transduksi isyarat. Fungsi tirosin kinase sebagai sasaran ubat digunakan terutamanya secara terapeutik, misalnya dalam onkologi.

Tugas dan fungsi

Tyrosine kinases pertama kali mesti dibahagikan kepada kyrase tirosin yang terikat membran dan bukan membran untuk memahami fungsinya. Tyrosine kinases terikat membran mungkin mempunyai aktiviti protein kinase mereka sendiri, di mana fungsi kinase diaktifkan sebagai sebahagian daripada kompleks reseptor pada membran sel. Jika tidak, kinase tirosin yang terikat membran mungkin berkaitan secara fungsional dengan kompleks reseptor, tetapi mungkin tidak dilokalisasi secara langsung di dalamnya.

Dalam kes ini, tirosin kinase dan reseptor mewujudkan ikatan di mana isyarat tertentu dihantar ke kinase melalui reseptor. Dalam kes tirosin kinase bukan membran, kinase terletak sama ada di sitoplasma atau inti sel. Bergantung pada reka bentuk struktur dengan fungsi yang berkaitan, contoh kinase tirosin yang berbeza dapat diberikan.

Contoh kinase tirosin terikat membran adalah insulin reseptor, reseptor EGF, reseptor NGF atau reseptor PDGF. Ini menunjukkan bahawa lata isyarat menggunakan kyrase tirosin adalah proses penting dalam tubuh manusia. The insulin reseptor mengatur pembebasan insulin dari pankreas berkaitan dengan makanan.

Reseptor EGF mempunyai laman pengikat khusus untuk beberapa ligan, termasuk EGF atau TNF-alpha. Sebagai ligan protein, EGF (faktor pertumbuhan epidermis) memainkan peranan penting sebagai faktor pertumbuhan (percambahan dan pembezaan sel). TNF-alpha, sebaliknya, adalah salah satu penanda pro-radang terkuat di tubuh manusia dan memainkan peranan diagnostik penting dalam diagnosis keradangan.

PDGF seterusnya adalah faktor pertumbuhan yang dikeluarkan oleh trombosit (darah platelet), yang mendorong penutupan luka dan, menurut penemuan penyelidikan semasa, juga berperanan dalam perkembangan hipertensi paru. Contoh kinase tirosin terikat bukan membran adalah ABL1 dan Janus kinases. Pada prinsipnya, lata isyarat dengan maklumat khusus selalu berjalan dengan cara stereotaip yang sama dalam hal kyrase tirosin.

Pertama, ligan yang sesuai mesti mengikat reseptor, yang biasanya terletak di permukaan sel. Hubungan ini biasanya dijalin oleh struktur protein kongen ligan dan reseptor (prinsip kunci-kunci) atau dengan mengikat kumpulan kimia tertentu reseptor (fosfat, kumpulan sulfat, dll.) Struktur protein reseptor diubah oleh hubungannya.

Terutama dalam tirosin kinase, reseptor membentuk homodimer (dua subunit protein yang serupa) atau heterodimer (dua subunit protein yang berbeza). Dimerisasi yang disebut ini boleh menyebabkan pengaktifan tirosin kinase, yang, seperti yang telah disebutkan di atas, terletak secara langsung di reseptor atau di sisi sitoplasma (menghadap ke dalam sel) reseptor. Melalui pengaktifan, kumpulan hidroksi residu tirosin reseptor dihubungkan dengan kumpulan fosfat (fosforilasi).

Fosforilasi ini mewujudkan laman pengiktirafan untuk dilokalisasikan secara intraselular protein, yang kemudiannya dapat mengikat mereka. Mereka melakukan ini melalui urutan tertentu (domain SH2). Setelah mengikat kumpulan fosfat, lata isyarat yang sangat kompleks dicetuskan masuk inti sel, yang seterusnya menyebabkan fosforilasi.

Perlu diingatkan bahawa fosforilasi oleh tirosin kinase dapat mempengaruhi aktiviti protein di kedua-dua arah. Di satu pihak, mereka dapat diaktifkan, tetapi di sisi lain mereka juga dapat dinonaktifkan. Oleh itu, menjadi jelas bahawa ketidakseimbangan dalam aktiviti tirosin kinase boleh menyebabkan terlalu banyak rangsangan proses yang berkaitan dengan faktor pertumbuhan, yang akhirnya menyebabkan kepada peningkatan percambahan dan pembezaan (kehilangan bahan genetik sel) sel tubuh. Ini adalah proses klasik perkembangan tumor. Walau bagaimanapun, mekanisme pengawalseliaan tirosin kinase yang cacat juga memainkan peranan penting dalam pengembangan kencing manis melitus (insulin reseptor), arteriosclerosis, hipertensi paru, bentuk tertentu dari leukemia (terutamanya CML) atau sel bukan kecil paru-paru kanser (NSCLC).