Cobalamin (Vitamin B12): Definisi, Sintesis, Penyerapan, Pengangkutan, dan Pembahagian

Dalam kesusasteraan perubatan, istilah vitamin B12 merangkumi semua cobalamin aktif vitamin (Cbl) yang struktur asasnya terdiri daripada sistem cincin korin yang hampir rata, sebatian seperti porfirin dengan empat cincin pirol yang dikurangkan (A, B, C, D) dan pusat kobalt atom. Pusat kobalt atom terikat rapat ke empat nitrogen atom cincin pirol dan alpha-aksial kepada nitrogen 5,6-dimetilbenzimidazol, yang sangat penting untuk fungsi vitamin cobalamins. Beta-axial, atom kobalt boleh digantikan dengan pelbagai residu, seperti:

  • Sianida (CN-) - sianokobalamin (vitamin B12).
  • Kumpulan hidroksi (OH-) - hidroksokobalamin (vitamin B12a)
  • Air (H2O) - aquocobalamin (vitamin B12b)
  • Nitrogen dioksida (NO2) - nitrocobalamin (vitamin B12c)
  • Kumpulan metil (CH3) - metilcobalamin (koenzim)
  • 5′-deoxyadenosyl - 5′-deoxyadenosylcobalamin (adenosylcobalamin, koenzim).

Daripada derivatif yang tersenarai (derivatif), hanya cyanocobalamin, yang dihasilkan secara sintetik, dan hidroksokobalamin, yang merupakan bentuk depot fisiologi, memainkan peranan sebagai terapi. Ini ditukarkan dalam organisma kepada bentuk aktif secara fisiologi metilkobalamin dan adenosilcobalamin [1, 2, 6, 8, 11-14].

Sintesis

Vitamin B12 sintesis sangat kompleks dan berlaku secara eksklusif pada mikroorganisma tertentu. Oleh itu, spesies-spesifik-dalam spesies haiwan yang berbeza, sintesis enterik (pembentukan oleh flora usus) menyumbang lebih kurang untuk memenuhi keperluan vitamin B12. Semasa di herbivora (herbivora) sintesis enterik - atau sintesis gastrointestinal pada ruminan (pembentukan oleh rumen atau flora usus) - sepenuhnya mencukupi, karnivor (karnivor) dapat memenuhi keperluan mereka bukan hanya melalui sintesis oleh flora usus, tetapi juga melalui bekalan vitamin B12 dengan daging. Bagi manusia, vitamin B12 yang dibentuk oleh flora usus besar tidak boleh digunakan dengan mencukupi. Atas sebab ini, manusia bergantung pada pengambilan vitamin B tambahan dengan makanan. Keperluan vitamin B12 harian adalah 3 hingga 4 µg sehari, dengan simpanan yang mencukupi selama 1-2 tahun.

Penyerapan

Dalam makanan, vitamin B12 terikat pada protein atau dalam bentuk percuma. Cobalamin diet terikat dilepaskan dari pengikatan protein dalam perut by asid gastrik dan pepsin (enzim pencernaan) dan sebagian besar melekat pada glikoprotein yang disebut haptocorrins (HC) atau R-binder protein dirembeskan (dirembeskan) oleh kelenjar air liur dan sel mukosa gastrik. Sekiranya terdapat cobalamin makanan yang tersedia secara bebas, penyambungan pada HC sudah berlaku pada air liur [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Kompleks Cbl-HC memasuki segmen atas usus kecil di mana, di bawah tindakan tripsin (enzim pencernaan) dan pH alkali, pembelahan kompleks dan pengikatan vitamin B12 ke glikoprotein yang disebut faktor intrinsik (IF) yang dibentuk oleh sel penghuni gastrik mukosa berlaku [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Kompleks Cbl-IF diangkut ke ileum distal (segmen bawah usus kecil, di mana ia dibawa ke sel-sel mukosa dengan cara yang bergantung kepada tenaga melalui kalsium- endositosis bergantung (pengangkutan membran). Proses ini berlaku melalui reseptor tertentu (laman pengikat) dan protein termasuk cubilin (CUBN) dan megalin (LRP-2), serta amnionless (AMN) dan protein yang berkaitan dengan reseptor (RAP), yang dilokalisasikan sebagai kompleks dalam membran mikrovili enterosit ileal (sel epitelium bahagian bawah usus kecil). Secara intraselular (di dalam sel), pemisahan (pembongkaran) kompleks reseptor Cbl-IF berlaku pada endosom (vesikel membran) dengan menurunkan pH menggunakan proton trifosfat triphosphate (ATP) ases (ATP-pembelahan enzim). Sementara sebatian cubilin-megalin yang dipisahkan kembali ke puncak membran sel (menghadap ke dalam usus) melalui vesikel, endosom matang menjadi lisosom (organel sel) di mana pembebasan cobalamin dari sebatiannya dipercepat dengan penurunan pH selanjutnya. Ini diikuti dengan pengikatan vitamin B12 percuma ke pengangkutan protein transcobalamin-II (TC-II) dalam vesikel sekretori, yang melepaskan kompleks Cbl-TCII atau holotranscobalamin-II (HoloTC) ke dalam darah melalui membran basolateral (menghadap dari usus). Vitamin B12 yang dimediasi oleh IF penyerapan hanya maksimum 1.5-2.0 µg setiap hidangan kerana kapasiti penggabungan (kapasiti pengambilan) ileal mukosa (mukosa usus kecil bawah) untuk kompleks Cbl-IF adalah terhad (terhad). Kira-kira 1% kobalamin makanan memasuki aliran darah melalui saluran gastrointestinal (saluran GI) atau mukosa tanpa mengikat IF terlebih dahulu dengan mekanisme yang tidak spesifik. Dengan pengambilan vitamin B12 oral melebihi tahap pengambilan fisiologi kira-kira 10 µg, bebas IF, cobalamin pasif penyerapan menjadi semakin penting. Contohnya, selepas lisan pentadbiran daripada 1,000 µg vitamin B12, hanya 1.5 µg (14%) dari jumlah kobalamin yang diserap 10.5 µg bergantung kepada IF dan sudah 9 µg (86%) diserap IF-secara bebas melalui penyebaran pasif. Walau bagaimanapun, jalan penyerapan pasif hampir tidak berkesan berbanding dengan mekanisme pengangkutan yang bergantung kepada tenaga, sebab itulah jumlah penyerapan meningkat secara mutlak dengan peningkatan kobalamin dos tetapi menurun secara relatif [1-3, 8, 12, 13].

Pengangkutan dan pengambilan selular

Kompleks Cbl-TCII memasuki aliran darah melalui portal peredaran dan dari sana ke tisu sasaran. Penyerapan sel HoloTC berlaku oleh megalin (LRP-2) - dan endositosis mediator reseptor TC-II (membran pengangkutan) dengan adanya kalsium ion. Secara intraselular, TC-II diuraikan secara proteolitik (secara enzimatik) di lisosom (sel organel) dan vitamin B12 dilepaskan ke sitosol dalam bentuk hidroksokobalamin dengan trivalen kobalt atom (OH-Cbl3 +). Dengan pembelahan kumpulan OH, penurunan Cbl3 + menjadi Cbl2 + berlaku. Di satu pihak, ini dimetilasi oleh S-adenosylmethionine (SAM, penderma kumpulan metil sejagat) dan diikat sebagai metilkobalamin untukmethionine synthase (enzim yang menjana semula metionin dari homocysteine), membawa kepada pengaktifan enzimatiknya. Sebaliknya, Cbl2 + memasuki mitokondria ("tenaga tenaga tenaga" sel), di mana ia dikurangkan menjadi Cbl1 + dan ditukar menjadi adenosilcobalamin dengan pemindahan adenosil ATP (pembawa tenaga sejagat) dengan pembelahan trifosfat. Ini diikuti dengan pengikatan adenosylcobalamin ke apoenzim L-methylmalonyl-coenzyme A (CoA) mutase (enzim yang menukar L-methylmalonyl-CoA menjadi succinyl-CoA semasa degradasi asid propionik) dan L-leucine mutase (enzim yang memulakan degradasi leucine asid amino dengan penukaran alpha-leucine menjadi 3-aminoisocapronate (beta-leucine)), dengan itu secara aktif mengaktifkannya.

Pembahagian dalam badan

TC-II mengandung 6-20% vitamin B12 yang beredar dalam plasma dan merupakan pecahan vitamin B12 yang aktif secara metabolik. Ia mempunyai jangka hayat biologi yang agak pendek iaitu satu hingga dua jam. Atas sebab ini, HoloTC dengan cepat jatuh di bawah tahap normal sekiranya vitamin B12 tidak mencukupi penyerapan dan sesuai untuk diagnosis awal kekurangan vitamin B12Terkait dengan haptocorrin, juga dikenal sebagai TC-I, adalah 80-90% plasma cobalamin - holohaptocorrin. Tidak seperti TC-II, ini tidak menyumbang kepada bekalan vitamin B12 ke sel periferal, tetapi mengangkut kelebihan cobalamin ke periferal kembali ke hati dan oleh itu adalah pecahan metabolik yang kurang aktif. Oleh kerana TC-I mempunyai separuh hayat biologi selama sembilan hingga sepuluh hari, ia menurun dengan perlahan apabila bekalan vitamin B12 tidak mencukupi, menjadikannya petunjuk akhir kekurangan vitamin B12.TC-III adalah protein pengikat R granulosit (sekumpulan putih darah sel) dan merupakan pecahan yang sangat kecil. Ia menyerupai TC-I dalam fungsi metaboliknya. Organ penyimpanan utama vitamin B12 adalah hati, di mana kira-kira 60% cobalamin badan disimpan. Kira-kira 30% vitamin B disimpan di otot rangka. Selebihnya terdapat dalam tisu lain seperti jantung dan otak. Jumlah stok badan adalah 2-5 mg. Vitamin B12 adalah satu-satunya air- Vitamin larut yang disimpan dalam jumlah yang banyak. Stok badan yang agak tinggi dan kadar perolehan yang rendah (kadar pusing ganti) vitamin B12 (2 µg / hari) adalah sebab bahawa kekurangan vitamin B12 tidak menjadi jelas secara klinikal selama bertahun-tahun. Atas sebab ini, vegetarian yang ketat mengalami gejala kekurangan vitamin B12 hanya selepas 5-6 tahun walaupun terdapat cobalamin rendah dietWalau bagaimanapun, pada pesakit dengan penyakit atau pembedahan pembuangan perut atau ileum terminal (bahagian bawah usus kecil), kekurangan vitamin B12 dapat terjadi setelah 2-3 tahun kerana cobalamin diet tidak dapat diserap semula atau vitamin B12 mengeluarkan bilier (melalui bile) [1-3, 7, 10, 12, 13].

Perkumuhan

Kerana litar enterohepatik yang berkesan (hati-terusan litar), 3-8 µg kobalamin diekskresikan setiap hari di bile diserap semula dalam ileum terminal (bahagian bawah usus kecil). Perkumuhan vitamin B12 oleh buah pinggang sangat rendah pada pengambilan normal dan 0.143% sehari pada pengambilan harian 3-8 µg vitamin B12 secara purata. Dengan bertambah dos, bahagian vitamin B12 yang diserap dalam air kencing meningkat dengan ketara dengan melebihi kapasiti penahan. Setelah 1,000 µg cyanocobalamin diberikan, 94% (9.06 µg) dari 9.6 µg vitamin B12 yang diserap masih dikekalkan dan 6% (0.54 µg) dihilangkan secara renal (melalui ginjal). Dengan peningkatan lisan dos, pecahan vitamin B12 yang diserap oleh jumlah badan menurun dari 94 hingga 47%, dan pecahan yang dihilangkan dari ginjal meningkat dari 6 hingga 53%.