Cytochrome P450 (CYP)

CYP450

Cytochromes P450s adalah keluarga dari enzim yang sangat penting dalam biotransformasi ubat. Isoenzim yang paling penting untuk metabolisme ubat adalah:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 dan CYP3A7

Nombor selepas singkatan CYP adalah singkatan dari keluarga, huruf berikut untuk keluarga kecil dan nombor terakhir untuk enzim individu. Sitokrom terutamanya dilokalisasi di hati, tetapi mereka juga terdapat di organ lain, terutama di usus. Mereka memainkan peranan penting dalam metabolisme hantaran pertama. Beberapa ahli keluarga juga terlibat dalam metabolisme endogen molekul seperti steroid, bile asid, asid lemak, eicosanides, dan larut dalam lemak vitamin.

Tindak balas kimia

CYP mengandungi molekul heme dalam protein sebagai kofaktor. Dengan pusat besi atom, mereka mengikat dan mengaktifkan oksigen, memindahkan satu atom oksigen masing-masing ke substrat dan yang baru terbentuk air molekul. The enzim oleh itu dipanggil monooksigenase. Mereka menjadi pemangkin tindak balas umum berikut, di mana RH bermaksud substrat: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Tindak balas ini sepadan dengan hidroksilasi. Alkohol terbentuk atau, dalam hal hidroksilasi aromatik, a fenol. Contohnya, analgesik ibuprofen dihidroksilasi oleh CYP2C9: Reaksi lain termasuk epoksidasi, dealkilasi, deaminasi, dan pengoksidaan. Mengubah struktur kimia molekul boleh menyebabkan pengaktifan atau ketidakaktifan. Sebilangan toksin - seperti aflatoksin B1 - adalah prodrugs dan pertama kali diracun oleh sitokrom.

Interaksi ubat

Substrat CYP mudah terkena dadah interaksi dengan perencat atau perangsang metabolik enzim. Hati-hati harus diberikan dengan agen yang mempunyai jarak terapi yang sempit, ketoksikan tinggi, dan dadah yang memanjangkan selang QT.

Inhibitor CYP

Inhibitor CYP adalah agen atau bahan lain yang mengurangkan aktiviti isozim CYP. Ini membawa, sebagai contoh, kepada pengurangan ketidakaktifan bahan aktif. Ini meningkatkan risiko kesan buruk. Sekiranya isozim CYP450 terlibat dalam pengaktifan prodrug, perencatan akan mengakibatkan ubat kurang aktif. Kehilangan keberkesanan mungkin berlaku. Inhibitor CYP yang terkenal termasuk azole antijamur, makrolida (biasanya: klaritromisin, dan penghambat protease HIV.

Pengaruh CYP

Pengaruh CYP meningkatkan aktiviti enzim dengan merangsang sintesis protein. Kesannya berlaku dengan kelewatan masa. Ini mengakibatkan peningkatan metabolisme substrat CYP. Ini menghasilkan, misalnya, peningkatan degradasi etinil estradiol, estrogen dalam banyak hormon kontraseptif, membawa kepada mengandung. Contoh biasa termasuk rifamycin seperti rifampisin, yang barbiturat, Wort St. John, dan ubat antiepileptik seperti karbamazepin.

Penguat farmakokinetik

Ubat-ubat interaksi yang dinyatakan di atas tidak semestinya merugikan. Penguat farmakokinetik seperti ritonavir or bersekedudukan digabungkan dengan substrat CYP untuk memperlambat penurunan dan peningkatannya bioavailabiliti. Penguat biasanya penghambat CYP.

Pharmacogenetics

Aktiviti enzim sitokrom berbeza antara satu sama lain kerana genetik. Perkara ini berlaku terutamanya untuk CYP2D6 dan CYP2C19. Metabolisme yang cepat, lambat, dan normal terdapat dalam populasi. Untuk CYP2D6, sehingga 15% populasi adalah metabolisme lambat (!) Substrat CYP2D6 khas adalah antitussive dextromethorphan. Substrat CYP2C19 yang diketahui ialah clopidogrel, yang diaktifkan oleh enzim ini. Kesan pada farmakokinetik setanding dengan penghambatan CYP atau induksi CYP. Metabolizer perlahan mempunyai risiko meningkat kesan buruk, dan metabolisme cepat mungkin gagal menghasilkan kesan ubat. Hari ini, adalah mungkin untuk menentukan profil genetik dengan mudah dengan analisis makmal dan membuat terapi secara individu. Kesannya, kesan sampingan dapat dielakkan.

Tindak balas terhadap interaksi ubat

  • Penilaian kesesuaian klinikal, misalnya, menggunakan SmPC atau dengan aplikasi.
  • Penghentian ubat sementara atau kekal.
  • Perubahan ubat
  • Penyesuaian dos

Sumber maklumat

Ulasan substrat utama, perencat, dan pemacu:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (sangat komprehensif, dengan pendaftaran).
  • Jadual Flockhart (David Flockhart): https: // ubat-interaksi.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Maklumat terperinci juga boleh didapati di lembaran fakta ubat atau dalam literatur ilmiah.