Patogenesis (perkembangan penyakit)
Punca Penyakit Alzheimer tidak diketahui. Gangguan genetik dan metabolik dibincangkan, serta jangkitan virus lambat (jangkitan pusat) sistem saraf (CNS), yang dikaitkan dengan tempoh inkubasi yang sangat lama (masa antara masuknya patogen ke dalam badan dan munculnya gejala pertama)). Faktor toksik, berjangkit dan imunologi juga dianggap sebagai penyebab yang mungkin otak pesakit yang terjejas, deposit protein tertentu molekul - plak amiloid (plak beta-amiloid) - dapat dikesan selepas kematian secara autopsi. Ini memberi kesan negatif terhadap prestasi saraf dan penghantaran pengujaan dengan cara pemancar. Tambahan pula, bekalan tenaga selular otak terjejas. Penyebabnya nampaknya adalah serpihan protein kecil yang disebut beta-amyloid. Mitokondria (loji kuasa sel) terdiri daripada kira-kira 1,500 berbeza protein. Ini mesti berhijrah ke mitokondria supaya mereka dapat melakukan pekerjaan mereka di sana. Pengimportan ini berlaku dengan bantuan urutan isyarat yang disebut, iaitu serpihan protein kecil yang menyeludup protein ke dalam mitokondria. Selepas import, iaitu selepas kemasukan yang sama, urutan isyarat biasanya dikeluarkan. Kini telah ditunjukkan bahawa fragmen protein beta-amyloid mencegah mitokondria menghilangkan urutan isyarat ini. Akibatnya, mitokondria hanya dapat berfungsi metabolisme tenaga ke tahap terhad. Mekanisme penting lain dalam patogenesis Penyakit Alzheimer dimainkan oleh neurotransmitter glutamat, yang dihasilkan secara berlebihan apabila sejumlah besar beta-amiloid terkumpul di otak. Glutamat mengawal kira-kira 70% semua sel saraf dan memastikannya pembelajaran and memori proses boleh berlaku. Dalam Alzheimer pesakit, yang glutamat kepekatan antara saraf meningkat secara kekal, iaitu sel-sel saraf teruja secara kekal dan kehilangan kemampuan untuk berfungsi. Telah diketahui bahawa hiperinsulinisme (meningkat kepekatan hormon insulin dalam darah di atas tahap normal) - dijumpai di kencing manis mellitus (diabetes), jenis 2 - membawa kepada peningkatan beta-amiloid dalam plasma darah. Dalam Penyakit Alzheimer, deposit amiloid dijumpai di otak. Oleh itu, hubungan antara hiperinsulinisme dan permulaan kemudian Alzheimer penyakit dihipotesiskan. Patologi amiloid nampaknya mempercepat proses neurodegenerasi. Proses neurodegeneratif lain, yang dapat dikesan dengan penanda neurodegenerasi, mungkin menentukan. Pesakit dengan patologi amiloid dan penanda neurodegenerasi yang jelas menunjukkan perkembangan yang ketara dalam penurunan kognitif. Walau bagaimanapun, pesakit tanpa patologi amiloid dengan AD juga dapat dikesan, yang semuanya mempunyai penanda neurodegenerasi patologi. Satu perempat daripada semua pesakit yang mempunyai tahap sederhana hingga teruk demensia sama sekali tidak mempunyai deposit amiloid di otak. Dengan adanya faktor risiko genetik alel ApoE-ε4 pada kromosom 19, perkadarannya serendah sepertiga. Hasil penyelidikan baru menunjukkan bahawa filamen panjang terdiri daripada beratus-ratus ß-amiloid molekul dan plak itu sendiri kurang membahayakan otak. Sebaliknya, ß-amyloid molekul disimpan bersama-sama kerana oligomer nampaknya penting: oligomer ini menyebabkan gangguan fungsi neuron yang jauh lebih besar kerana ia membentuk deposit yang lebih kecil pada neuron itu sendiri. Peranan penting lain dalam pembangunan Alzheimer penyakit mungkin mempunyai peptida aeta-amyloid (sinonim: amyloid-η; diucapkan: A (myloid) -Aeta) yang melambatkan rangsangan neuron. Penemuan ini penting kerana penekanan ubat beta-secretase membawa kepada pengurangan beta-amyloid, tetapi pada masa yang sama kepada pengeluaran aeta-amyloid yang banyak. Ini akan berlaku membawa gangguan aktiviti saraf dan fungsi otak. Sementara itu, kesan toksik langsung ß-amiloid telah ditunjukkan: Pengaktifan neurotransmitter (utusan) glutamat tidak diangkut jauh dari celah sinaptik cukup pantas; supaya pengujaan patologi neuron meningkat. Tau protein, yang tersebar di sepanjang kawasan otak yang saling berkaitan dalam perjalanan penyakit ini, nampaknya sangat menentukan untuk perkembangan demensiaKajian tau PET menunjukkan bahawa semakin teruk patologi tau, semakin jelas gejala klinikal pesakit.
Etiologi (Sebab)
Sebab biografi
Beban genetik saudara-saudara peringkat pertama; namun, ia masih dipengaruhi oleh saudara-mara darjah kedua dan ketiga juga
- Risiko genetik bergantung kepada polimorfisme gen:
- Gen / SNP (polimorfisme nukleotida tunggal; Bahasa Inggeris: polimorfisme nukleotida tunggal):
- Gen: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
- SNP: rs429358 dalam gen APOE
- Buruj alel: CT (Satu alel ApoE4) (3 kali ganda).
- Buruj alel: CC (Dua alel ApoE4).
- SNP: rs7412 dalam gen APOE
- Konstelasi alel: CT (alel Satu ApoE2).
- Buruj alel: CC (Dua alel ApoE2)
- SNP: rs11136000 dalam CLU gen.
- Konstelasi alel: AG (0.84 kali ganda penurunan risiko penyakit Alzheimer pada populasi Eropah).
- Konstelasi alel: AA (0.84 kali penurunan risiko penyakit Alzheimer pada populasi Eropah).
- SNP: rs10519262 di rantau intergenik.
- Buruj alel: AG (1.9 kali ganda).
- Buruj alel: AA (> 1.9 kali ganda)
- SNP: rs5848 dalam gen GRN
- Buruj alel: TT (1.36 kali ganda).
- SNP: rs5963409 dalam gen OTC
- Buruj alel: AG (1.19 kali ganda).
- Buruj alel: AA (1.19 kali ganda)
- SNP: rs3025786 dalam gen PSEN1
- Konstelasi alel: CT (sedikit mengurangkan risiko Alzheimer jika ApoE4 hadir).
- Buruj alel: CC (sedikit mengurangkan risiko Alzheimer semasa Apoe4 hadir).
- SNP: rs597668 di rantau intergenik.
-
- Buruj alel: CT (1.18 kali ganda).
- Buruj alel: CC (1.39 kali ganda)
- SNP: rs744373 di rantau intergenik.
- Buruj alel: CT (1.13 kali ganda).
- Buruj alel: CC (1.28 kali ganda)
- Penyakit genetik
- Penyakit Early-Onset atau Late-Onset Alzheimer: dalam gen PSEN1, PSEN2 dan APP dijumpai sejumlah lebih daripada 100 SNP, yang alel risikonya membawa risiko lebih dari 90% untuk menghidap penyakit Alzheimer awal-awal atau onset lewat - dalam konteks pewarisan dominan autosomal.
- Gen / SNP (polimorfisme nukleotida tunggal; Bahasa Inggeris: polimorfisme nukleotida tunggal):
- Umur ibu yang lebih tinggi semasa lahir (> 32 tahun).
- Umur hidup - meningkat usia (> 65 tahun; peningkatan eksponensial).
- Tahap pendidikan rendah
- Faktor hormon
- Kekurangan estrogen di otak
- Multipariti ("kelahiran berganda"): Wanita dengan ≥ 5 anak 68% lebih cenderung menghidap penyakit ini berbanding kumpulan perbandingan dengan anak yang lebih sedikit (nisbah odds [OR] = 1.68, selang keyakinan 95% [CI] 1.04-2.72); wanita yang mempunyai lebih daripada satu keguguran mempunyai kira-kira separuh risiko wanita yang tidak pernah mempunyai pengguguran (ATAU = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 untuk 1 keguguran; ATAU 0.56, 95% CI 0.34-0.92 untuk mis 2 keguguran). KESIMPULAN: Tahap estrogen yang meningkat secara sederhana pada trimester pertama tahun XNUMX mengandung berada dalam julat optimum; selepas itu, meningkat semasa kehamilan hingga 40 kali ganda dari maksimum normal.
- Pekerjaan - pemain bola sepak (pemain bola sepak profesional: peningkatan risiko 5 kali ganda kerana ketua untuk penyakit Alzheimer), pemain ragbi (penyakit Alzheimer, demensia atau ensefalopati trauma kronik (CTE)).
Punca tingkah laku
- Pemakanan
- Pengambilan lemak tepu atau trans-jenuh (contohnya lemak terdapat dalam marjerin).
- Penggunaan buah-buahan, sayur-sayuran, ikan, dan minyak yang kaya dengan omega-3 yang rendah menyebabkan peningkatan risiko demensia dan penyakit Alzheimer, terutama pada pembawa ApoE-ε4.
- Kekurangan mikronutrien (bahan penting) - lihat Pencegahan dengan mikronutrien.
- Penggunaan perangsang
- Aktiviti fizikal
- Rendah atau kurang aktiviti fizikal (mempunyai kesan tertinggi terhadap kelaziman Alzheimer pada 21%).
- Keadaan psiko-sosial
- Tekanan psikososial membawa kepada kelebihan kognitif.
- Berat badan yang berlebihan (BMI ≥ 25; obesiti) (pada usia pertengahan).
Penyebab yang berkaitan dengan penyakit
- Apoplexy (strok)
- Kemurungan?
- Depresi dikaitkan dengan dua kali risiko menghidap demensia Alzheimer
- Depresi boleh menjadi gejala prodromal (gejala yang menunjukkan penyakit) untuk penyakit Alzheimer dan bukan penyebabnya
- Diabetes mellitus jenis 2 (insulin rintangan).
- Jangkitan HSV-1 (herpes virus simplex) - menggandakan risiko penyakit Alzheimer.
- Hipertensi (tekanan darah tinggi)
- Hipotiroidisme (hipotiroidisme)
- Sindrom metabolisme
Diagnosis makmal - parameter makmal yang dianggap bebas faktor-faktor risiko.
- Alel ApoE-ε4 pada kromosom 19 - kira-kira sepuluh hingga dua belas kali ganda meningkatkan risiko demensia di antara individu dengan dua alel untuk apolipoprotein E4 (ApoE4).
- Hiperkolesterolemia: LDL kolesterol ketinggian.
- Kajian prospektif menunjukkan bahawa kadar kolesterol serum yang tinggi pada usia pertengahan dan ApoE4 bersama-sama meningkatkan risiko penyakit Alzheimer
- Berkaitan dengan genetik meningkat tahap kolesterol nampaknya memberi sumbangan besar kepada penyakit Alzheimer dominan autosomal awal (EOAD); sebagai tambahan kepada gen ApoE, yang gen pengekodan apolipoprotein B (ApoB) nampaknya relevan. Catatan: ApoB adalah komponen penting dari LDL kolesterol.
- Hiperhomocysteinemia
Ubat
- Benzodiazepin - dikaitkan dengan peningkatan kadar penyakit Alzheimer sebanyak 51% apabila ditetapkan pada> 91 dos harian. Dalam kajian kohort lebih daripada 4700 peserta, penggunaan ubat dalam 10 tahun sebelum kemasukan kajian ditentukan dengan pasti dari data preskripsi, dan kognitif peserta prestasi dinilai setiap 2 tahun. Peserta kajian rata-rata berusia 74 tahun pada peringkat awal. Reka bentuk kajian menunjukkan bahawa demensia mendorong penggunaan benzodiazepin, dan bukannya sebaliknya.
- Diuretik, ubat antiepileptik, atau perencat ACE - ini boleh menyebabkan hiponatremia yang disebabkan oleh ubat (kekurangan natrium), yang menyebabkan demensia sekunder
- Ablatif hormon terapi (HAT; sinonim: ablasi hormon; terapi kekurangan androgen Inggeris, ADT; terapi hormon yang menahan hormon seks lelaki testosteron); analisis multivariat: risiko meningkat sebanyak 66%.
- Inhibitor pam Proton (PPI; penyekat asid) pada pesakit tua.
Pendedahan persekitaran - keracunan (keracunan).
