Kanser Kolorektal (Karsinoma Kolon): Punca

Patogenesis (perkembangan penyakit)

Karsinoma kolorektal (CRC) boleh dibahagikan secara patogenetik kepada tiga kategori:

  • 70% berlaku secara sporadis ("urutan adenoma-karsinoma").
  • 20-30% disebabkan oleh polimorfisme dan gen loki dengan penembusan rendah dalam kombinasi dengan pelbagai faktor persekitaran. Ini membawa kepada pengembangan CRC familial (polygenic).
  • Kira-kira 5% dari semua CRC berasal dari keturunan.

Lesi prekursor adalah adenoma (IEN) saluran gastrointestinal (saluran gastrointestinal), yang dapat berkembang menjadi adenokarsinoma setelah selang waktu yang berbeza (beberapa bulan hingga tahun). Adenoma dikelaskan mengikut WHO ke dalam bentuk gred rendah (LGIEN = neoplasia intraepithelial gred rendah) dan kelas tinggi (HGIEN = neoplasia intraepitelial gred tinggi). Secara histologi, adenoma dibahagikan mengikut corak pertumbuhan berikut:

  • Adenoma tubular dengan> 80% corak pokok tubular (70-80% daripada semua adenoma dan kira-kira 90% adenoma <1 cm).
  • Adenoma Villous (> 80% struktur vena) atau adenoma tubulo-vousous (20-80% bahagian vena) adenoma (secara keseluruhan, kira-kira 20% daripada semua adenoma).

Sebagai tambahan kepada urutan adenoma-karsinoma, terdapat jalan lain dari karsinogenesis sporadis:

  • Karsinogenesis bergerigi (lesi prekursor: "adenoma bergerigi sessile (SSA)" [biasanya> 5 mm, rata rata dan terletak di sebelah kanan kolon] Catatan: SSA agak sukar untuk dikesan secara endoskopi; oleh itu, boleh menjadi penyebab utama karsinoma selang yang disebut.
  • Jenis campuran yang menggabungkan ciri genetik molekul dari dua jalur karsinogenik yang lain [lesi prekursor: "adenoma bergerigi tradisional (TSA)" atau adenoma vena].

Sebilangan besar karsinoma kolorektal timbul selama bertahun-tahun dari adenoma - yang disebut urutan adenoma-karsinoma. Pengumpulan mutasi (perubahan bahan genetik) bertanggungjawab. Puncak adenoma berlaku kira-kira 10 tahun sebelum bermulanya karsinoma. Apabila saiz adenoma meningkat, begitu juga risiko mengembangkan karsinoma invasif. Sebab-sebab gen perubahan yang akhirnya bertanggungjawab untuk peralihan sel mukosa usus normal ke sel barah biasanya tidak dapat dikenal pasti dengan tepat. Ia adalah acara multifaktorial. Poliposis adenomatous keluarga (FAP) dicirikan oleh kehadiran yang tidak terkira banyaknya polip di dalam usus. Ini merosot dalam FAP hingga 100% (= mewajibkan preancerosis), biasanya sudah dari tahun ke-15 kehidupan! 1 dari 10,000 orang terkena penyakit ini. Permulaan dari pemeriksaan kanser kolorektal termasuk kolonoskopi sudah dari usia 10. Poliposis berkaitan MUTYH (MAP) adalah yang paling penting diagnosis pembezaan daripada FAP. Fenotip biasanya sama dengan AFAP; MAP juga mempunyai risiko CRC seumur hidup yang sangat tinggi. Walau bagaimanapun, kerana pewarisan resesif autosomal, hanya terdapat risiko penyakit yang rendah pada anak-anak pesakit dan pembawa heterozigot. Diagnosis biasanya hanya boleh dilakukan dengan ujian genetik molekul. Pada orang dengan kecenderungan yang tidak didiagnosis terhadap HNPCC (kolorektal bukan poliposis keturunan kanser, juga dikenali sebagai "Sindrom Lynch"; lihat di bawah), risiko menghidap barah kolorektal adalah lebih daripada 80 peratus. Walau bagaimanapun, risiko ini tidak dapat dikesan oleh peningkatan kejadian adenoma - kolon karsinoma di HNPCC tidak berkembang di dasar adenoma atau polip. Kerana kenyataan ini, diperlukan program penyaringan yang diperhebatkan. Dalam kebanyakan kes, kecenderungan ini hanya disyaki apabila saudara-mara pada usia yang lebih muda juga mempunyai atau pernah kolon karsinoma. Catatan: Pengelompokan keluarga tidak selalu sama dengan risiko genetik. Dalam kajian kawalan kes risiko CRC, sejarah keluarga dan ujian risiko genetik saling melengkapi dalam ramalan. Secara mengejutkan, terdapat sedikit pertindihan antara pesakit dengan sejarah keluarga yang positif dan mereka yang mempunyai skor risiko genetik yang tinggi. Pesakit yang mempunyai skor risiko genetik yang tinggi dan juga mempunyai ahli keluarga yang lain dengan kolorektal kanser mempunyai risiko CRC 6 kali ganda meningkat. Mikrobioma dan barah usus besar

Analisis metagenome pendamping menunjukkan bahawa beberapa usus bakteria (termasuk Fusobacterium nucleatum) menghasilkan peningkatan jumlah molekul yang mungkin bertanggungjawab untuk karsinogenesis. "Tanda genetik" dapat ditunjukkan, dengan mana flora usus of kanser pesakit dan orang yang sihat dapat dibezakan dengan baik: Keluk pengoptimuman had (AUROC), yang menggabungkan kepekaan dan kekhususan, mencapai nilai 0.80 (0.5 kemungkinan, 1.0 kepastian. Penulis juga menyimpulkan dari hasil mereka bahawa fakta peningkatan pengeluaran sekunder asid hempedu dari CR metagenomes menunjukkan hubungan metabolik antara yang berkaitan dengan barah terusan mikroba dan lemak tinggi, tinggi daging diet. Bakteria usus Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) berpotensi mewakili komponen etiologi penting dalam pengembangan CRC. Antibodi ke SGG protein dijumpai lebih kerap pada peserta dalam satu kajian yang kemudiannya menghidap barah kolorektal daripada mereka yang masih bebas dari barah. Jangkitan HPV dan karsinoma dubur

In karsinoma dubur (kanser dubur), jangkitan dengan human papillomavirus (HPV) adalah penyebab pada 80% hingga 85% kes.

Etiologi (Sebab)

Sebab biografi

  • Beban genetik
    • Dalam kajian kawalan kes Jerman DACHS dengan hampir 4,450 pesakit dan 3,480 kawalan sihat, didapati bahawa 100 polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang diketahui mempengaruhi risiko barah kolorektal menjelaskan hanya 10-23% risiko barah kolorektal, bergantung pada kaedah pengiraan; ini menunjukkan bahawa risiko residu yang besar mungkin disebabkan oleh kisah gaya hidup keluarga yang dipelajari.
    • Kerabat peringkat pertama pesakit barah kolorektal: 1.7-2.0 kali risiko kanser kolorektal daripada purata populasi
      • Risiko seumur hidup untuk adik beradik adalah 7%, 1.7 kali ganda daripada orang yang tidak mempunyai sejarah keluarga yang positif; serupa untuk adik beradik (risiko seumur hidup 6%)
    • Kerabat peringkat kedua pesakit barah kolorektal: meningkat 1.3 kali ganda
    • Kerabat pesakit yang menghidap penyakit ini ketika berusia lebih muda dari 40 tahun: risiko tertinggi (nisbah bahaya [HR], 2.53; selang keyakinan 95% [CI], 1.7-3.79)
    • Risiko genetik bergantung kepada polimorfisme gen:
      • Gen / SNP (polimorfisme nukleotida tunggal; Bahasa Inggeris: polimorfisme nukleotida tunggal):
        • Gen: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 di rantau intergenik.
          • Buruj alel: CT (1.23 kali ganda).
          • Buruj alel: TT (1.70 kali ganda)
        • SNP: rs6983267 di rantau intergenik.
          • Konstelasi alel: GT (1.39 kali ganda).
          • Buruj alel: GG (1.68 kali ganda)
        • SNP: rs2273535 di gen AURKA.
          • Buruj alel: TT (1.5 kali ganda).
        • SNP: rs4143094 dalam gen GATA3
          • Buruj alel: TT (risiko 1.39 kali ganda kerana pengambilan daging merah).
          • Konstelasi alel: GT (risiko 1.17 kali ganda kerana pengambilan daging merah).
          • Buruj alel: GG (berisiko rendah kanser kolon dari pengambilan daging merah).
        • SNP: rs7903146 ​​dalam gen TCF7L2.
          • Buruj alel: CT (1.12 kali ganda).
          • Buruj alel: TT (1.25 kali ganda)
        • SNP: rs4939827 dalam gen SMAD7.
          • Buruj alel: CT (0.86 kali ganda).
          • Buruj alel: CC (0.73 kali ganda)
    • Penyakit genetik
      • Poliposis adenomatous keluarga (FAP); mutasi gen adenomatosis polyposis coli (APC); autosomal dominan; terutamanya jika individu yang terkena usia lebih muda dari 50 tahun pada awal! dan juga jika saudara terdekat mempunyai barah lain, seperti karsinoma payudara (kanser payudarakarsinoma ovari (kanser ovari, atau karsinoma endometrium (kanser rahim)Polyps: Adenoma,> 100 hingga> 1,000 polip; adenoma dari 10 dan CRC dari usia 20 tahun; prakanker wajib (risiko degenerasi agak tinggi).
      • HNPCC (Bahasa Inggeris "Kanser Kolorektal Non-Poliposis Keturunan"; karsinoma kolorektal bukan poliposis keturunan; Sindrom Lynch; kira-kira setiap 500 orang membawa mutasi patogen) autosomal dominan (mutasi kuman pembaikan DNA enzim; salah satu daripada empat gen MLH1, MSH2, MSH6 dan PMS2 menunjukkan mutasi); polip: Adenoma, tunggal hingga> 30 polip; usia median pada diagnosis CRC 40 tahun Di samping peningkatan risiko barah kolorektal awal, pembawa mutasi mengalami kejadian endometrium yang lebih tinggi dan kanser ovariTumor dermatologi seperti adenoma sebum juga boleh dikaitkan dengan HNPCC. Catatan: Risiko rata-rata menghidap barah endometrium dalam kes sedemikian adalah sekitar 45 tahun.
      • Sindrom poliposis lain:
        • Pewarisan autosomal dominan: sindrom Gardner, sindrom Peutz-Jeghers, poliposis remaja keluarga (FJP), sindrom Cowden, sindrom Turcot dengan poliposis.
        • Keturunan yang tidak jelas: poliposis hiperplastik [sindrom poliposis gastrousus keturunan bertanggungjawab untuk kira-kira 1% daripada semua kes barah usus besar]
  • Sejarah perubatan:
    • Mana-mana adenoma yang dikesan secara histologi (oleh tisu halus) menunjukkan peningkatan risiko barah kolorektal. Perkara ini berlaku terutamanya untuk:
      • Adenoma berganda (≥ 3)
      • Adenoma besar (> 1 cm)
    • Keadaan hartanah selepas karsinoma payudara (kanser payudara).

Punca tingkah laku

  • Pemakanan
    • Pengambilan daging merah yang tinggi, iaitu daging daging babi, daging lembu, domba, sapi, kambing, kuda, domba, kambing
      • Daging merah dikelaskan oleh Dunia Pemeriksaan Organisasi (WHO) sebagai "mungkin karsinogenik kepada manusia", iaitu karsinogenik. Produk daging dan sosej diklasifikasikan sebagai apa yang disebut "karsinogen kumpulan 1 pasti" dan dengan demikian dapat dibandingkan (kualitatif, tetapi tidak secara kuantitatif) dengan karsinogenik (barah- menyebabkan) kesan daripada tembakau rokok. Produk daging merangkumi produk yang komponen dagingnya telah diawetkan atau ditingkatkan rasa dengan kaedah pemprosesan seperti pengasinan, pengawetan, rokok, atau penapaian: Sosej, sejuk potongan, ham, daging kornet, jerky, daging kering udara, daging kalengan. Pengambilan 50 g daging olahan setiap hari (bersamaan dengan dua keping sosej) meningkatkan risiko kanser kolon sebanyak 18%, dan penggunaan harian 100 g daging merah sebanyak 17%.
      • Kajian lain menunjukkan bahawa besi dimakan dengan daging boleh menyumbang kepada peningkatan risiko, kerana zat besi dapat mendorong pembentukan sebatian nitroso berbahaya di dalam tubuh. Daging merah atau daging yang diproses mempunyai purata yang lebih tinggi besi kandungan daripada ayam, jadi penggunaannya mungkin tidak mempengaruhi risiko barah kolorektal dalam kajian ini.
      • Analisis meta beberapa kajian kohort prospektif menunjukkan peningkatan risiko barah kolorektal dengan pengambilan daging lembu dan domba yang sangat tinggi. Daging babi tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko barah.
      • Kajian pada tikus dengan karsinoma kolon yang disebabkan oleh kimia (disebabkan oleh kimia kanser kolonsecara seragam menunjukkan bahawa pemakanan hemoglobin (merah darah pigmen) dan daging merah mempromosikan lesi (kerosakan tisu) di dalam usus sebagai pendahulu karsinoma (tumor). Mekanisme itu masih belum diketahui, tetapi heme besi mempunyai kesan katalitik (mempercepat) pada pembentukan endogen (endogen) pembentukan sebatian nitroso karsinogenik (mempromosikan kanser) dan pembentukan sitotoksik (merosakkan sel) dan genotoksik (merosakkan genetik) Aldehid dengan cara peroksidasi lipid (penukaran asid lemak, mewujudkan radikal bebas).
      • Hämeisen, tetapi bukan besi anorganik, mendorong pengeluaran ROS (reaktif oksigen spesies, ROS) dan kerosakan DNA oksidatif pada sel HCEC dan CRC (HCEC = sel epitel kolon manusia / sel usus manusia; CRC = karsinoma kolorektal / kolon dan barah rektum).
      • Kajian lain menggambarkan protein haiwan sebagai faktor risiko bebas. Dengan diet protein tinggi, meningkat protein, peptida dan urea masuk ke usus besar. Sebagai produk akhir metabolisme bakteria ion amonium terbentuk, yang mempunyai kesan sitotoksik.
    • Pengambilan ikan terlalu sedikit; korelasi terbalik antara pengambilan ikan dan risiko penyakit.
    • Pengambilan buah dan sayur terlalu sedikit
    • Aromatik heterosiklik amina (HAA) - ini terbentuk secara eksklusif apabila makanan (terutama daging dan ikan) dipanaskan (> 150 ° C) dan dianggap karsinogenik. HAA berkembang terutamanya di kerak bumi. Semakin banyak warna daging, semakin banyak HAA terbentuk. Individu yang mempunyai pengambilan HAA yang tinggi mempunyai risiko 50 peratus lebih tinggi terkena polip (adenoma) usus besar (usus besar), yang sering merupakan luka prakanker (prekursor) untuk karsinoma usus besar (barah usus).
    • Diet terlalu kaya dengan lemak (pengambilan tepu yang tinggi asid lemak dari asal haiwan dan asid linoleik asid lemak tak jenuh ganda (asid lemak omega-6), yang terkandung dalam bunga safflower, bunga matahari dan jagung minyak) dan rendah dalam kompleks karbohidrat dan serat.
    • Kekurangan mikronutrien (bahan penting) - termasuk kekurangan bekalan vitamin C dan D, kalsium (kalsium mengikat penganjur seperti asid hempedu) dan selenium; lihat Pencegahan dengan mikronutrien.
  • Penggunaan perangsang
    • Alkohol (wanita:> 20 g / hari; lelaki:> 30 g / hari); ≥ 50 g / hari alkohol peningkatan ketara dalam kematian kanser kolorektal (kadar kematian).
    • Tembakau (merokok)
  • Aktiviti fizikal
    • Tidak aktif fizikal
      • > 14 jam penggunaan TV setiap minggu sebagai ukuran ketidakaktifan fizikal meningkatkan kemungkinan barah kolorektal hampir 70% walaupun pada usia lebih muda dari 50
      • Kardiorespirasi tinggi kecergasan (purata 13.0 MET ≈ 13 kali kadar metabolisme basal) pada usia pertengahan mengakibatkan 44% penurunan kematian kanser kolorektal (kadar kematian kanser kolorektal)
    • "Kerap" (risiko 24% lebih tinggi).
  • Keadaan psiko-sosial
    • Kerja tinggi tekanan: + 36% barah kolorektal (karsinoma usus besar (usus besar) dan Rektal (rektum)).
    • Kerja malam - menurut penilaian International Agency for Research on Cancer (IARC), kerja shift dianggap "mungkin karsinogenik" (kumpulan 2A karsinogen).
  • Berat badan berlebihan (BMI ≥ 25; obesiti):
    • Untuk setiap kenaikan berat badan 5 kg, peningkatan risiko barah usus besar 5%.
    • Remaja yang berlebihan berat badan atau gemuk pada usia remaja mereka (17 tahun):
      • 50 peratus peningkatan risiko barah usus besar untuk remaja yang berlebihan berat badan atau gemuk
      • 70 peratus peningkatan risiko barah rektum untuk lelaki gemuk; wanita gemuk sekitar 100 peratus meningkat
      • Obesiti tidak banyak dikaitkan dengan barah rektum (barah rektum)
    • Peningkatan berat badan yang teruk pada masa dewasa muda dikaitkan dengan peningkatan risiko barah kolorektal.
    • Peningkatan lilitan pinggang dan leptin reseptor dan tinggi hbaxnumxc peringkat.
  • Taburan lemak badan Android, iaitu perut / visceral, truncal, lemak badan tengah (jenis epal) - terdapat lilitan pinggang tinggi atau nisbah pinggang ke pinggul (THQ; nisbah pinggang ke pinggul (WHR)); peningkatan lemak perut mempunyai kesan aterogenik yang kuat dan mempromosikan proses keradangan ("proses keradangan") Ketika mengukur lilitan pinggang mengikut garis panduan Persekutuan Diabetes Antarabangsa (IDF, 2005), nilai standard berikut berlaku:
    • Lelaki <94 cm
    • Wanita <80 cm

    Jerman Obesiti Masyarakat menerbitkan angka yang lebih sederhana untuk lilitan pinggang pada tahun 2006: <102 cm untuk lelaki dan <88 cm untuk wanita.

Penyebab yang berkaitan dengan penyakit

  • Penyakit usus radang (IBD) - berlakunya kolitis ulseratif, kolangitis sklerosis primer, dan polip pasca-inflamasi pada pesakit dengan IBD meningkatkan risiko barah kolorektal
  • Ulser kolitis
  • Diabetes mellitus jenis 2
    • Pesakit kencing manis tanpa saudara dengan karsinoma usus besar (barah kolorektal) mempunyai risiko kanser kolorektal yang tinggi seperti pada pesakit bukan diabetes keluarga.
    • Pesakit kencing manis yang mana saudara-mara peringkat pertama didiagnosis menghidap barah usus besar mempunyai risiko peningkatan 7 kali ganda untuk menghidap barah kolorektal di bawah usia 50 tahun berbanding dengan populasi umum.
  • Kanser, seperti karsinoma payudara (kanser payudarakarsinoma ovari (kanser ovariatau karsinoma endometrium (kanser rahim).
  • Penyakit Crohn - penyakit radang usus kronik; selalunya mengalami kambuh dan boleh mempengaruhi keseluruhan saluran pencernaan; ciri adalah kasih sayang segmen mukosa usus (mukosa usus), iaitu, beberapa bahagian usus mungkin terjejas, yang dipisahkan satu sama lain oleh bahagian yang sihat
  • Penyakit seliak (gluten- enteropati yang disebabkan) - penyakit kronik daripada mukosa daripada usus kecil (usus kecil mukosa), yang berdasarkan hipersensitiviti terhadap protein bijirin gluten.

Diagnosis makmal - parameter makmal yang dianggap bebas faktor-faktor risiko.

  • Hiperkolesterolemia (jumlah tinggi kolesterol).
  • hypertriglyceridemia
  • Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) meningkat dalam serum - pada pesakit dengan barah usus besar (di Kaukasia dan orang Asia).

Ubat-ubatan

  • Pesakit yang menerima antibiotik selama dua bulan atau lebih antara usia 20 dan 39 tahun 36% lebih cenderung menghidap polip kolon (polip usus) pada pemeriksaan kolonoskopi ketika mereka berumur

Pembedahan

  • Ovarektomi (unilateral atau dua hala) - ovariektomi: nisbah kejadian piawai yang signifikan (SIR) 1.30 (95 peratus selang keyakinan 1.26 hingga 1.35):
    • Umur 15 hingga 29 tahun: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Umur 40-49 tahun: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Risiko tertinggi: 4 tahun pertama selepas ovariektomi (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariektomi dua hala: dua kali lebih mungkin untuk berkembang barah rektum (barah rektum) daripada pada wanita di mana hanya satu ovari dikeluarkan (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Pendedahan persekitaran - keracunan (keracunan).

  • Nitrat dalam minum air (nitrat ditukarkan di dalam badan menjadi sebatian nitrit dan N-nitroso); sekumpulan individu yang terdedah kepada tahap pendedahan tertinggi pada ≥ 16.75 mg / l mempunyai risiko 20% lebih tinggi untuk menghidap barah kolorektal berbanding dengan individu yang mempunyai pengambilan nitrat terendah ketika minum air pada <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). KESIMPULAN: Had maksimum 50 mg nitrat per liter minum air di bawah Arahan EU Air Minum harus dipertimbangkan semula.