Latar Belakang
Organisma manusia mempunyai beberapa mekanisme untuk memetabolisme bahan endogen dan asing. Salah satu mekanisme ini adalah glukuronidasi, yang berlaku terutamanya di hati. Dalam proses ini, enzim dari keluarga super UDP-glucuronosyltransferases (UGT) memindahkan molekul asid glukuronik dari asid UDP-glukuronik ke substrat. Menggunakan asetaminofen sebagai contoh, alkohol, fenol, asid karboksilik, amina and thiol diterima sebagai substrat untuk tindak balas. Selain substrat endogen seperti bilirubin, bile asid, tiroksin, steroid dan vitamin, banyak agen farmaseutikal juga glukuronidasi. Tujuan reaksi metabolik ini adalah untuk menonaktifkan substrat dan membuatnya airlarut sehingga boleh dikeluarkan lebih baik oleh hati and buah pinggang.
Gejala
Penyakit Meulengracht (sinonim: sindrom Gilbert) adalah hiperbilirubinemia ringan yang tidak terkonjugasi yang berlaku pada 3% hingga 10% populasi. Ia menjelma sebagai tinggi darah bilirubin tahap dan boleh membawa kepada jaundis dengan kekuningan kulit dan mata, yang boleh mengejutkan individu dan ahli keluarga sebelum diagnosis. Tidak seperti sindrom Crigler-Najjar, yang teruk, Penyakit Meulengracht digambarkan dalam kebanyakan penerbitan sebagai jinak, tanpa gejala dan tanpa komplikasi. Walau bagaimanapun, sindrom ini juga disebabkan oleh banyak aduan tidak spesifik seperti keletihan, gangguan mood, gangguan pencernaan, sakit kepala dan lebih rendah sakit perut, yang boleh mempengaruhi kualiti hidup individu yang terjejas. Oleh itu, ia mungkin tidak berbahaya dalam kes individu seperti yang diandaikan secara umum. Kami tidak tahu sejauh mana hubungan antara gejala ini dan penyakit telah terjalin secara saintifik.
Punca
Punca sindrom Gilbert adalah penurunan aktiviti enzim UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1. Ini menyebabkan tidak mencukupi glukuronidasi produk penurunan heme bilirubin dan mengurangkan perkumuhan melalui bile. Hasilnya adalah peningkatan kepekatan bilirubin di darah dan, dalam beberapa kes, jaundis. Dalam kes ini, bilirubin tidak terkonjugasi (disebut tidak langsung) meningkat. UGT1A1 adalah satu-satunya isoenzim yang mengkonjugasi bilirubin. Kepekatan bilirubin mungkin meningkat semasa berpuasa, aktiviti fizikal, tekanan, penyakit, dan haid, dengan itu meningkat jaundis. Bilirubin adalah produk pemecahan heme, terutama dihasilkan semasa pemecahan warna merah darah sel. Myoglobin pada otot dan beberapa enzim juga mengandungi heme. Penyebab sindrom yang lebih mendalam adalah varian gen. Yang paling terkenal adalah varian, di mana dua TA nukleotida tambahan dimasukkan ke dalam promoter. Ini menyebabkan pengurangan transkripsi sebanyak 70%. Di samping itu, faktor genetik atau pemerolehan lain juga boleh memainkan peranan.
Diagnosa Berbeza
Kriteria diagnostik yang paling penting ialah bilirubin serum yang tinggi, yang sering dijumpai secara kebetulan semasa ujian darah. Banyak hati penyakit boleh menyebabkan penyakit kuning dan mesti dikecualikan semasa diagnosis.
Kepentingan farmaseutikal
Kerana agen farmaseutikal juga terkonjugasi dan tidak aktif melalui UGT1A1, peningkatan kepekatan plasma dapat dijangkakan sekiranya penurunan dapat dihambat. Sekiranya ini adalah jalan metabolik yang penting, kesan buruk boleh mengakibatkan. Walau bagaimanapun, fenomena tersebut belum dapat dikaji dengan secukupnya. Substrat UGT1A1 merangkumi, sebagai contoh, atorvastatin, buprenorphine, estradiol, etinilestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, metabolit dari irinotecan, ketoprofen, dan simvastatin. Paracetamol dikontraindikasikan dalam sindrom Gilbert, menurut maklumat ubat, kerana metabolit toksik hati NAPQI dapat terbentuk lebih kerap kerana tidak mencukupi glukuronidasi. Walau bagaimanapun, kaitan klinikalnya kontroversial. Sebaliknya, agak tidak dapat dipertikaikan bahawa ketoksikan sitostatik dan prodrug irinotecan meningkat pada pesakit dengan sindrom Gilbert kerana metabolit utama SN-38 adalah glukuronidasi menjadi metabolit atoksik. The dos mesti dikurangkan dan jumlah darah dipantau. Irinotecan diluluskan untuk rawatan metastatik kolon kanser. Ejen yang diaktifkan dan bukannya tidak diaktifkan oleh glukuronidasi jarang berlaku. Dalam kes sedemikian, pelemahan kesannya secara teoritis diharapkan, kerana metabolit aktif tidak cukup terbentuk. Oleh kerana xenobiotik mutagenik juga didetoksifikasi oleh glukuronidasi, ada kemungkinan organisma mungkin lebih terdedah kepada mereka. Akhirnya, telah ditunjukkan bahawa agen yang menghalang aktiviti UGT1A1, seperti inhibitor protease HIV atazanavir and indinavir, boleh memperburuk atau bahkan menyebabkan hiperbilirubinemia.
Rawatan ubat
Biasanya, tidak ada terapi yang ditetapkan kerana keadaan dianggap jinak. Pencetus yang disebutkan (berpuasa, senaman, tekanan) boleh dipengaruhi sebahagiannya. Pengaruh enzim boleh dipertimbangkan untuk rawatan ubat. Yang selalu diambil dos of fenobarbital mengurangkan hiperbilirubinemia (dos harian 50-150 mg, di luar label). Rifampisin mungkin juga sesuai dan telah berjaya digunakan dalam kajian kecil pada dua pesakit. Walau bagaimanapun, kesan buruk mesti dijangkakan dengan kedua-dua ejen dan mereka jarang diresepkan. Kedua-duanya hanya berkesan selagi diambil. Pada pandangan kami, ejen ini terlalu banyak kesan buruk untuk dipertimbangkan untuk rawatan. Flryonoid chrysin (5,7-dihydroxyflavone) boleh menyebabkan UGT1A1 in vitro, tetapi kaitannya dalam vivo masih kontroversial. Chrysin dilaporkan ditemui di bunga semangat ramuan antara lain, dan dijual sebagai makanan menambah di beberapa negara. Pada prinsipnya, selektif boleh mendorong UGT1A1 dengan agen sintetik atau produk semula jadi dan dengan itu dapat mengurangkan hiperbilirubinemia dengan sedikit kesan buruk. Ubat semacam itu belum tersedia secara komersial dalam petunjuk ini.
Trivia
Gilbert dan Lereboullet menggambarkan fenomena tersebut pada tahun 1901 dan Meulengracht lagi pada tahun 1939. Ia sering disebut sebagai penyakit Meulengracht dalam kesusasteraan Jerman, tetapi sebagai sindrom Gilbert di negara-negara berbahasa Inggeris.
